ارتباط ژنتیکی بیماری­ عروق کرونر قلب و دیابت نوع 2

دیابت خطر اصلی بیماری عروق کرونر قلب (CHD) است و دیابت نوع ۲ (T2D) به عنوان شایع‌ترین نوع دیابت، نقش مهمی در این بیماری دارد. در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های زیادی در شناخت ژنتیک دیابت نوع ۲ به دست آمده که بیشتر آن از طریق مطالعات گسترده ژنومی بوده است. این مقاله با همکاری سیناکر و حنیفا، بررسی می‌کند که آیا این دانش ژنتیکی می‌تواند ارتباط علت و معلولی بین دیابت نوع ۲ و بیماری عروق کرونر قلب را روشن کند یا خیر.

در این بررسی، شواهد مربوط به جایگاه‌های ژنتیکی مشترک بین دیابت نوع ۲ و بیماری قلبی کرونر مورد ارزیابی قرار می‌گیرد و مطالعات تصادفی‌سازی مندلی برای بررسی علت احتمالی دیابت نوع ۲ در بروز بیماری عروق کرونر بررسی می‌شوند. همچنین، پیامدهای این رابطه ژنتیکی برای درمان بیماری‌های قلبی، درمان دیابت نوع ۲ و راهکارهایی که بر هر دو بیماری تأثیر می‌گذارند، مطرح خواهد شد. در نتیجه، این دانش ژنتیکی جدید می‌تواند به بهبود پیشگیری و درمان دیابت نوع ۲ و بیماری‌های قلبی کمک کند.

دیابت نوع دو

دیابت نوع ۲ شایع‌ترین نوع دیابت است و بیشتر موارد دیابت را در سراسر جهان شامل می‌شود. این نوع دیابت زمانی رخ می‌دهد که انسولین موجود در بدن نتواند سطح قند خون را به درستی تنظیم کند. در دیابت نوع ۲، دو مشکل اصلی وجود دارد: مقاومت بدن نسبت به انسولین و ترشح ناکافی انسولین. اینکه کدام یک از این مشکلات ابتدا رخ می‌دهد، هنوز روشن نیست و ممکن است در افراد مختلف تفاوت داشته باشد. دیابت نوع ۲، که بیشتر به عنوان بیماری بزرگسالان شناخته می‌شود، امروزه در کودکان نیز رو به افزایش است. این بیماری به‌مرور زمان پیشرفت می‌کند و سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین در بدن ضعیف‌تر می‌شوند. بنابراین، در مراحل اولیه دیابت نوع ۲، تغییر در سبک زندگی و داروهای خوراکی ممکن است کافی باشد، اما در مراحل پیشرفته‌تر معمولاً نیاز به تزریق انسولین است.

دیابت نوع ۲ در سراسر جهان به سرعت در حال گسترش است. از دهه ۱۹۹۰ تاکنون، موارد ابتلا به دیابت در بسیاری از کشورها افزایش یافته است. تخمین زده می‌شود که از هر سه نفری که در سال ۲۰۰۰ در ایالات متحده به دنیا آمده‌اند، یک نفر در طول زندگی به دیابت مبتلا شود. این مسئله عمدتاً به شیوع چاقی مربوط است. مطالعات ژنتیکی نشان داده‌اند که کاهش ترشح انسولین نقش مهمی در آغاز دیابت نوع ۲ دارد. همچنین عوارض میکروسکوپی دیابت نوع ۲، یکی از عوامل اصلی مشکلات جسمی در مبتلایان است. اما مرگ و میر در این بیماری بیشتر به دلیل مشکلات قلبی عروقی، مانند بیماری عروق کرونر و سکته مغزی رخ می‌دهد. در کل، دیابت نوع ۲ خطر مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی عروقی را ۲ تا ۴ برابر افزایش می‌دهد.

ژنتیک دیابت نوع ۲

مطالعات انجام‌شده بر روی دوقلوها و خانواده‌ها از دیرباز نشان داده‌اند که دیابت نوع ۲ یک جزء ژنتیکی دارد. در دوقلوهای همسان، احتمال ابتلا به دیابت نوع ۲ در هر دو نفر بین ۷۰ تا ۹۰ درصد است. با این حال، دیابت نوع ۲ یک الگوی وراثتی ساده و یکسان ندارد و تنوع ژنتیکی این بیماری (که توسط مطالعات ژنوم گسترده GWAS نشان داده شده) ممکن است علت آن باشد. سبک زندگی و محیط نیز در بروز دیابت نوع ۲ نقش بسیار مهمی دارند. وراثت‌پذیری دیابت نوع ۲ بین ۴۰ تا ۷۰ درصد تخمین زده شده است و در افرادی که در سنین بالاتر به دیابت مبتلا می‌شوند، این مقدار به ۳۰ درصد کاهش می‌یابد.

وراثت‌پذیری حساسیت به انسولین و ترشح انسولین نیز قابل توجه است و برای بررسی آن‌ها از روش‌هایی مانند “کلمپ هیپرانسولینمی یوگلیسمیک” و “تست تحمل گلوکز” استفاده می‌شود. این مطالعات نشان می‌دهند که ژن‌های متعددی با دیابت نوع ۲ مرتبط هستند، از جمله ژن‌های PPARG، KCNJ11 و WFS1. همچنین، در سال ۲۰۰۶، ژنی به نام TCF7L2 کشف شد که با افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع ۲ ارتباط دارد.

مطالعات GWAS، که ژنوم را به‌طور کامل بررسی می‌کنند، تحول بزرگی در ژنتیک دیابت نوع ۲ ایجاد کرده‌اند. اولین مطالعات در سال ۲۰۰۷ انجام شد و به مرور زمان با همکاری مراکز متعدد و افزایش حجم نمونه‌ها، بیش از ۴۶۰ جایگاه ژنتیکی مرتبط با دیابت نوع ۲ شناسایی شده است. در یک متاآنالیز از سال ۲۰۱۸، حدود ۴۰۳ سیگنال ژنتیکی در ۲۴۳ جایگاه ژنتیکی مربوط به دیابت نوع ۲ کشف شد که تقریباً ۲۰ درصد از وراثت‌پذیری این بیماری را در اروپایی‌ها توضیح می‌دهد.

برای بهره‌برداری از این یافته‌ها، به درک بهتری از عملکرد این جایگاه‌های ژنتیکی، که بیشتر آن‌ها در بخش‌های غیرکدکننده ژنوم قرار دارند، نیاز است.

دیابت شیرین و بیماری عروق کرونر قلب   (CHD)

دیابت شیرین یک عامل خطر برای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) است و حتی بدون در نظر گرفتن عوامل خطر دیگر مانند فشار خون بالا، چربی خون بالا و سیگار، خطر CHD را ۲ تا ۳ برابر افزایش می‌دهد. تحقیقات اولیه نشان داد که در افراد دیابتی، احتمال بروز حمله قلبی مشابه افرادی است که قبلاً دچار حمله قلبی شده‌اند، اما دیابت ندارند. همچنین، مقاومت به انسولین و افزایش انسولین ناشتا نیز می‌تواند بروز بیماری‌های قلبی-عروقی (CVD) را پیش‌بینی کند. ضخامت دیواره داخلی کاروتید (IMT)، که نشان‌دهنده تصلب شرایین است، نیز در افراد دیابتی بیشتر است و حتی می‌تواند پیش‌بینی کند که چه کسانی ممکن است در آینده دیابت بگیرند.

احتمال وجود عوامل ژنتیکی مشترک بین دیابت و CHD نیز مطرح است که به آن “پلئوتروپی” یا فرضیه “خاک مشترک” گفته می‌شود. مطالعات نشان داده‌اند که سابقه خانوادگی دیابت نوع ۲ (T2D) با افزایش IMT کاروتید همراه است، حتی اگر فرد مبتلا به دیابت نباشد و عوامل خطری مانند چاقی و فشار خون هم نداشته باشد. به عنوان مثال، در افرادی که سابقه خانوادگی دیابت نوع ۲ در هر دو والدین دارند، IMT  کاروتید بالاتر است.

برای بررسی رابطه ژنتیکی بین دیابت نوع ۲ و CHD، از مفهوم هم‌ارثی استفاده می‌شود. این یعنی ژن‌های مشترک برای هر دو بیماری. در روش‌های جدیدتر، داده‌های مطالعات GWAS برای بررسی این رابطه استفاده می‌شود. به عنوان نمونه، مطالعات نشان داده‌اند که دیابت نوع ۲ و CHD از نظر ژنتیکی با صفاتی مانند چاقی، مقاومت به انسولین، و سطح گلیسمی بالا همبستگی مثبت دارند، در حالی که با HDL-C (کلسترول خوب) و وزن زمان تولد همبستگی منفی دارند.

جایگاه‌های مشترک بین دیابت نوع ۲ و بیماری عروق کرونر قلب (CHD)

کروموزوم 9p21.3

یکی از اولین جایگاه‌های مشترک برای دیابت نوع ۲ (T2D) و بیماری عروق کرونر قلب (CHD) در کروموزوم 9p21.3، نزدیک به ژن‌های CDKN2A و CDKN2B قرار دارد. تحقیقات اولیه با استفاده از GWAS (مطالعات گسترده ژنومی) نشان داد که در این منطقه سیگنال‌های ژنتیکی برای T2D و CHD وجود دارند اما به طور مستقل عمل می‌کنند‌ SNP.‌های مرتبط با CHD در نزدیکی نقطه‌ای از کروموزوم قرار گرفته‌اند که محل وقوع نوترکیبی است، در حالی که SNP‌های مرتبط با T2D در فاصله دورتر قرار دارند. برخی از SNP‌های این منطقه همزمان بر هر دو بیماری تأثیر می‌گذارند.

یک مطالعه دقیق‌تر در این منطقه نشان داد که SNP‌های خاصی (مانند (rs4977574 با تجمع پلاک آترواسکلروتیک در عروق کرونر مرتبط هستند و گروه دیگری از SNP‌ها احتمال پاره شدن و تشکیل لخته در این پلاک‌ها را افزایش می‌دهند. در افراد دیابتی، این SNP‌ها می‌توانند به دلیل عوامل خاص دیابت مانند هیپرگلیسمی یا التهاب، خطر مشکلات عروقی را افزایش دهند. البته، این نظریه‌ها نیاز به تأیید بیشتری در مطالعات آینده دارند.

در این ناحیه، RNA غیر کدکننده‌ای به نام ANRIL نیز وجود دارد که احتمالاً نقشی کلیدی در ارتباط این منطقه با CHD ایفا می‌کند.ANRIL در دو نوع خطی و دایره‌ای موجود است که هر یک اثرات متفاوتی دارند: نوع خطی با تجمع پلاک‌ها و شدت تصلب شرایین در ارتباط است، در حالی که نوع دایره‌ای اثرات محافظتی دارد. در افراد مبتلا به CHD، بیان ANRIL خطی بیشتر و ANRIL دایره‌ای کمتر است. برای استفاده از این یافته‌ها در پیش‌بینی بالینی، نیاز به تحقیقات بیشتری درباره مکانیسم‌های مولکولی ANRIL و تأثیر آن بر دیابت و CHD داریم.

بستر گیرنده انسولین ۱

یکی دیگر از جایگاه‌های مشترک بین دیابت نوع ۲ (T2D) و بیماری عروق کرونر قلب (CHD)، جایگاه IRS1 در کروموزوم 2q36.3 است. در این ناحیه، گروهی از‌SNP‌ها (تفاوت‌های ژنتیکی کوچک) شناسایی شده‌اند که با افزایش انسولین ناشتا، تری‌گلیسیرید بالا، کاهش HDL (کلسترول خوب)، و افزایش نسبت چربی احشایی به زیر جلدی مرتبط هستند. برخی از این SNP‌ها همچنین با افزایش فشار خون، کاهش درصد چربی بدن و شاخص توده بدنی، کاهش دور کمر و نسبت دور کمر به باسن، افزایش توده بدون چربی و کاهش سطح آدیپونکتین (یک هورمون تنظیم‌کننده چربی) در ارتباط هستند.

تحقیقات نشان داده‌اند که دو SNP (rs2943634 و rs2972146) از این خوشه به شدت با CHD مرتبط هستند و آلل‌هایی که ریسک T2D را بالا می‌برند، می‌توانند احتمال CHD را هم افزایش دهند. اگرچه این SNP‌ها در فاصله‌ی بیش از ۵۰۰ کیلوبایت از ژن IRS1 قرار دارند، اما شواهد حاکی از آن است که آن‌ها بر بیان ژن IRS1 در بافت چربی زیر جلدی و احشایی تأثیر دارند و باعث کاهش آن می‌شوند. کاهش بیان IRS1 باعث کاهش توانایی بدن در استفاده از انسولین می‌شود و مقاومت به انسولین را افزایش می‌دهد. به نظر می‌رسد این مقاومت به انسولین، پیوندی میان T2D و CHD باشد.

این SNP‌ها با پارامترهای قند خون (مانند قند ناشتا و HbA1c) ارتباطی ندارند، که نشان می‌دهد در اینجا عامل مهم نه قند خون بالا، بلکه مقاومت به انسولین یا هیپرانسولینمی است. همچنین، این SNP‌ها با معیارهای ساختاری تصلب شرایین ارتباطی ندارند، به این معنی که احتمالاً این SNP‌ها نقش بیشتری در ناپایداری پلاک‌های عروقی دارند تا تشکیل آن‌ها.

جستجو برای جایگاه‌های مشترک

در سال ۲۰۱۵، یانسن و همکارانش ۴۴ SNP مرتبط با دیابت نوع ۲ (T2D) را برای ارتباط با بیماری عروق کرونر قلب (CHD) بررسی کردند. از این میان، ۱۰ SNP با CHD مرتبط بودند و آلل‌های دیابت‌زا احتمال CHD را افزایش می‌دادند. تنها SNP rs2943651 در جایگاه IRS1 به‌طور معنادار آماری با CHD ارتباط داشت. این تیم همچنین امتیاز خطر ژنتیکی بر اساس این SNPها ایجاد کرد که ارتباط قوی‌تری با CHD نشان داد. در مطالعه‌ای معکوس، بررسی جایگاه‌های ژنتیکی CHD نشان داد که بیشتر این جایگاه‌ها با صفات چربی و فشار خون مرتبط هستند و نه با T2D. این یافته‌ها حاکی از آن است که دیابت نوع ۲ احتمالاً باعث بیماری قلبی می‌شود، اما عکس این موضوع صدق نمی‌کند.

در سال ۲۰۱۷، ژائو و همکارانش تعداد SNPهای مرتبط با T2D را به ۱۰۶ مورد افزایش دادند که از این میان ۱۷ SNP به طور اسمی با CHD مرتبط بودند. تنها SNP مشترک معنادار برای هر دو بیماری rs7578326 در IRS1 بود. آن‌ها با بررسی‌های بیشتر، ۱۹ جایگاه مرتبط با T2D و CHD را شناسایی کردند که برخی از آن‌ها مانند APOE، با کاهش کلسترول LDL-C نیز مرتبط بودند.

جایگاه‌های متابولیسم تری گلیسیرید

برخی از جایگاه‌های ژنتیکی مشترک بین دیابت نوع ۲ (T2D) و بیماری عروق کرونر قلب (CHD) روی متابولیسم تری‌گلیسیرید متمرکز هستند. آنزیم لیپوپروتئین لیپاز (LPL) تری‌گلیسیریدها را به اسیدهای چرب و مونوآسیل‌گلیسرول تبدیل کرده و آن‌ها را برای جذب بافت آماده می‌کند، که باعث کاهش سطح تری‌گلیسیرید می‌شود. مطالعات GWAS نشان داده‌اند که LPL به‌طور قوی با تری‌گلیسیریدها و HDL-C مرتبط است؛ دو بخش لیپیدی که به‌طور معکوس با هم مرتبط هستند و نقش مهمی در سندرم متابولیک دارند.

در سال ۲۰۱۸، متاآنالیزهای GWAS نشان دادند که SNP های rs17091891 و rs10096633 در LPL با دیابت نوع ۲ مرتبط هستند و ارتباط آن‌ها با CHD نیز تایید شد. SNP rs328 در LPL که عملکرد LPL را افزایش می‌دهد، نیز با کاهش تری‌گلیسیرید، افزایش HDL-C و کاهش خطر دیابت و CHD مرتبط است.

همچنین، ژن ANGPTL4 که LPL را مهار می‌کند، در حالت غیرفعال باعث فعالیت بیشتر LPL می‌شود. SNP rs116843064 در ANGPTL4 نیز با کاهش تری‌گلیسیرید، HDL-C بالاتر و کاهش خطر CHD و دیابت نوع ۲ مرتبط است. این نتایج نشان می‌دهند که انواع ژنتیک موثر بر تری‌گلیسیرید، خطر ابتلا به CHD و دیابت نوع ۲ را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

ناهمگونی در T2D و تأثیر آن بر CHD

در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲‌(T2D)، الگوهای مختلفی از این بیماری وجود دارد؛ برخی از بیماران لاغر و حساس به انسولین هستند، در حالی که بیشتر بیماران چاق و مقاوم به انسولین هستند. عوامل ژنتیکی و نژادی می‌توانند در این تفاوت‌ها نقش داشته باشند.

مطالعات ژنتیکی روی SNP های مختلف نشان داده‌اند که دیابت نوع ۲ می‌تواند به چند زیرگروه تقسیم شود. این زیرگروه‌ها شامل کسانی با کاهش ترشح انسولین (خوشه سلول‌های بتا)، کسانی با مقاومت به انسولین و چاقی (خوشه چاقی)، و کسانی با ویژگی‌های شبه لیپودیستروفی (BMI پایین و تری گلیسیرید بالا) می‌شوند.

زیرگروه شبه لیپودیستروفی به خطر بالاتر بیماری‌های قلبی و فشار خون بالا مرتبط است. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که نوع خاصی از تجمع چربی، که به “چاقی متابولیک با وزن طبیعی” معروف است، می‌تواند با مقاومت به انسولین و افزایش خطر بیماری‌های قلبی و دیابت مرتبط باشد. در نهایت، طبقه‌بندی ژنتیکی این زیرگروه‌ها ممکن است به شناسایی بیماران با ریسک بالای مشکلات قلبی عروقی کمک کند و به توسعه درمان‌های اختصاصی برای هر زیرگروه منجر شود.

تصادفی‌سازی مندلی: آیا T2D باعث CHD می‌شود؟

سوال اصلی این است که آیا دیابت نوع ۲ (T2D) باعث بیماری عروق کرونر قلب (CHD) می‌شود یا خیر. مطالعات نشان می‌دهند که رابطه‌ای بین این دو وجود دارد، اما نمی‌توان از مطالعات مشاهده‌ای به علیت پی برد. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نتایج متناقضی دارند، اما می‌توانیم از علم ژنتیک برای پاسخ به این سوال استفاده کنیم.

تصادفی‌سازی مندلی (MR) یک روش است که می‌تواند تأثیر یک عامل خطر (مثل T2D) بر یک پیامد(مثل CHD) را بررسی کند. این روش از انواع ژنتیکی به عنوان متغیرهای ابزاری استفاده می‌کند تا از مخدوش شدن نتایج جلوگیری کند. اگر یک عامل خطر واقعاً باعث یک پیامد شود، آنگاه باید بین این متغیرهای ژنتیکی و پیامد ارتباط وجود داشته باشد.

MR می‌تواند به شناسایی اینکه آیا داروها می‌توانند پیشگیری از بیماری‌ها را مؤثر کنند، کمک کند. این روش بر اساس سه فرض اصلی است:

1. متغیرهای ابزاری باید به طور قوی با عامل خطر مرتبط باشند.
2. این متغیرها نباید تحت تأثیر عوامل مخدوش‌کننده باشند.
3. ارتباط آن‌ها با بیماری باید از طریق عامل خطر و نه واسطه‌های دیگر باشد.

روش‌های مدرن MR می‌توانند پلئوتروپی (اثر یک ژن بر چندین ویژگی) را بررسی کنند. MR دو نمونه‌ای از گروه‌های جداگانه استفاده می‌کند و می‌تواند به کاهش سوگیری کمک کند. در نهایت، این روش‌ها می‌توانند به درک بهتر ارتباط بین T2D و CHD و تأثیرات درمان‌ها کمک کنند.

پیامدهای درمانی یافته‌های ژنتیکی

یافته‌های ژنتیکی نشان داده‌اند که برخی داروهای کاهش‌دهنده چربی (LDL-C) می‌توانند روی خطر بیماری‌های مختلف تأثیر بگذارند. به طور مثال، استاتین‌ها که برای کاهش LDL-C استفاده می‌شوند، احتمال دیابت نوع دو (T2D) را در افرادی که اختلال تحمل گلوکز دارند، افزایش می‌دهند. همچنین، برخی ژن‌ها مثل HMGCR و PCSK9 که LDL-C را کاهش می‌دهند، با افزایش ریسک دیابت مرتبط‌اند، اما در مورد CHD (بیماری قلبی عروقی) کاهش LDL-C مفید است.

تفاوت بین داروهای کاهش LDL-C:

1. استاتین‌ها: خطر دیابت نوع دو را افزایش می‌دهند.
2. مهارکننده‌های PCSK9: برخلاف استاتین‌ها با افزایش دیابت نوع دو همراه نیستند و اثرات کمتری بر روی گلیسمی دارند.
3. الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (مثل میپومرسن): بدون اثرات منفی بر گلیسمی، سطح LDL-C را کاهش می‌دهند.

داروهای دیابت و بیماری قلبی:

1. سولفونیل اوره‌ها: نتایج مختلفی از نظر اثر بر قلب دارند؛ برخی مطالعات آنها را بی‌ضرر و برخی دیگر خطرناک می‌دانند.
2. آگونیست‌های GLP-1 (مثل لیراگلوتید و سماگلوتید): محافظت قلبی عروقی قطعی دارند و خطر بیماری قلبی عروقی را کاهش می‌دهند.

نتیجه‌گیری

در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های زیادی در فهم ما از نقش ژنتیک در دیابت نوع ۲ (T2D) و بیماری‌های قلبی عروقی (CHD) حاصل شده است. تحقیقات نشان می‌دهد که دیابت نوع ۲ نه تنها از نظر آماری، بلکه از نظر ژنتیکی نیز یک عامل خطر برای بیماری‌های قلبی عروقی محسوب می‌شود. برخی از ژن‌های مشترک بین این دو بیماری شناسایی شده‌اند؛ مانند جایگاه 9p21 و ژن‌هایی که در متابولیسم چربی نقش دارند (مثل IRS1، LPL و ANGPTL4).

تحلیل‌های ژنتیکی جدید رابطه بین دیابت نوع ۲ و بیماری‌های قلبی را دقیق‌تر بررسی کرده‌اند. این مطالعات همچنین کمک کرده‌اند تا بفهمیم که آیا برخی از داروهای دیابت و بیماری قلبی، ممکن است تأثیرات متقابل منفی داشته باشند؛ مثلاً برخی داروهای کاهش چربی ممکن است باعث افزایش خطر دیابت شوند یا بعضی داروهای دیابت خطر بیماری قلبی را افزایش دهند. در عین حال، برخی داروهای دیابت هم شناسایی شده‌اند که ممکن است برای قلب مفید باشند. شناخت ژن‌های مشترک بین دیابت و بیماری قلبی می‌تواند به پزشکان کمک کند تا بیماران دیابتی را بر اساس سطح خطرشان برای بیماری قلبی دسته‌بندی کنند و برای آن‌ها درمان‌های مؤثرتری انتخاب کنند.