دیابت یک مشکل رو به پیشرفت در دنیای امروز است و پیشگیری و درمان آن از اولویتهای جهانی در حوزه سلامت محسوب میشود. آدیپونکتین، هورمونی پروتئینی است که از سلولهای چربی ترشح میشود و با افزایش حساسیت به انسولین، به بهبود دیابت کمک میکند. این هورمون باعث افزایش سوختوساز چربیها و جذب گلوکز در عضلات اسکلتی و کاهش تولید گلوکز در کبد میشود.
غلظت پایین آدیپونکتین در خون با دیابت، چاقی شکمی، مقاومت به انسولین و سندرم متابولیک مرتبط است. همچنین مطالعات نشان دادهاند که تغییرات کوچک در ژن آدیپونکتین (به نام SNPها) با دیابت مرتبط هستند. این تغییرات به ما کمک میکنند تا ارتباط بین این ژن و میزان آدیپونکتین و خطر ابتلا به دیابت را بررسی کنیم. در این مقاله با همکاری سیناکر و حنیفا بررسی میکنیم که آدیپونکتین چه نقشی در ایجاد دیابت نوع ۱، نوع ۲ و دیابت بارداری ایفا میکند.
آنچه در این مقاله خواهید خواند
پلی مورفیسمهای ژن ADIPOQ در دیابت
دیابت یک اختلال متابولیک چندعاملی غدد درونریز است که با هیپرگلیسمی (سطح قند خون بالا در یک دوره طولانی) مشخص میشود. این سطح بالای قند خون به دلیل کمبود ترشح انسولین، ضعف عملکرد انسولین یا هر دو ایجاد میشود.
تحقیقات کنونی نشان دادهاند که بافت چربی نه تنها یک انبار ذخیره لیپید است، بلکه یک اندام غدد درونریز ضروری نیز به حساب میآید . بافت چربی نقشی کلیدی در یکپارچهسازی سیگنالهای غدد درونریز، متابولیک و التهابی به منظور تنظیم هموستاز انرژی ایفا میکند. پروتئینهای فعال متفاوتی که مجموعا آدیپوسیتوکینها یا آدیپوکینها نامیده میشوند، از سلول چربی به داخل گردش خون ترشح میشوند.
در میان این آدیپوسیتوکینها، هورمونی به نام آدیپونکتین وجود دارد. آدیپونکتین خواص ضدالتهابی، ضددیابتی و حساسیت به انسولین دارد. این پروتئین نقش مهمی در فرآیندهای متابولیک مختلف از جمله کنترل گلوکز ایفا میکند. کاهش سطح آدیپونکتین با دیابت نوع 2 (T2DM) و چاقی مرتبط است.
به نظر میرسد که آدیپونکتین، تعدیل کننده اصلی عمل انسولین است و سطوح آن هنگام بیماری دیابت کاهش مییابد. این کاهش ممکن است منجر به مقاومت محیطی به انسولین شود. در ادامه مقاله به بررسی نقش پلیمورفیسمهای ژن ADIPOQ در دیابت خواهیم پرداخت.
آدیپونکتین و بهبود دیابت
همانطور که گفتیم، آدیپونکتین پروتئینی است که در بدن ما تولید میشود و نقش مهمی در تنظیم قند خون و چربیها دارد. کاهش این پروتئین میتواند منجر به بیماریهایی مثل دیابت و بیماریهای قلبی عروقی شود. ژن آدیپونکتین روی کروموزوم ۳ قرار دارد و ناحیهای که این ژن در آن قرار گرفته، با احتمال ابتلا به دیابت مرتبط است.
آدیپونکتین در خون به شکلهای مختلفی وجود دارد که مهمترین آنها نوع “HMW” است. این نوع، قویترین اثر را در کنترل قند خون دارد و به انسولین کمک میکند تا کار خود را بهتر انجام دهد. مطالعات نشان دادهاند که کاهش سطح آدیپونکتین نوع HMW در خون، میتواند خطر ابتلا به دیابت نوع ۲ و بیماریهای قلبی را افزایش دهد. به همین دلیل، اندازهگیری این نوع آدیپونکتین میتواند در پیشبینی و کنترل این بیماریها مفید باشد.
در ژن آدیپونکتین، تغییرات کوچکی وجود دارد که میتواند بر میزان تولید و عملکرد این پروتئین تأثیر بگذارد. این تغییرات با نام “SNP” شناخته میشوند. تاکنون بیش از ۱۰۰ نوع SNP در ژن آدیپونکتین شناسایی شده است. برخی از این SNP ها با سطح آدیپونکتین در خون و خطر ابتلا به دیابت مرتبط هستند. با این حال، نتایج مطالعات مختلف در مورد ارتباط این SNPها با دیابت، همیشه یکسان نبوده است و نیاز به تحقیقات بیشتری در این زمینه وجود دارد.
مکانیسم اثر آدیپونکتین در حساسیت به انسولین
از زمان کشف آدیپونکتین، توجه دانشمندان زیادی به آن جلب شده است. مطالعات بیشماری نقش آن را به عنوان بهبود دهنده حساسیت به انسولین نشان دادهاند. در طی سالها، شواهد زیادی نقش چندگانه این هورمون را در بافتهای مختلف بدن تأیید کرده است.
آدیپونکتین اثرات سلولی و متابولیکی متعددی را اعمال میکند که عمدتاً از طریق اتصال به دو نوع گیرنده آدیپونکتین، به نامهای AdipoR1 و AdipoR2، انجام میشود. هر کدام از این گیرندهها در بافتهای مختلف بدن توزیع متفاوتی دارند. AdipoR1 بیشتر در عضلات اسکلتی و AdipoR2 بیشتر در کبد یافت میشود.
مطالعات نشان دادهاند که نوع خاصی از آدیپونکتین به نام gAd به گیرنده AdipoR1 متصل میشود و اثرات انسولین را در عضلات اسکلتی تقلید میکند. در حالی که نوع دیگر آدیپونکتین به نام fAd بیشتر به گیرنده AdipoR2 در کبد متصل میشود و اثرات خود را در آنجا اعمال میکند. اختلال در عملکرد آدیپونکتین در عضلات اسکلتی افراد چاق مبتلا به دیابت نوع ۲ میتواند به ایجاد مقاومت به انسولین کمک کند. از سوی دیگر، آدیپونکتین در کبد میتواند تولید گلوکز را مهار کرده و اثر انسولین را در کبد افزایش دهد.
نقش آدیپونکتین در حساسیت به انسولین
آدیپونکتین هورمونی است که توسط بافت چربی ترشح میشود و به انسولین کمک میکند تا کار خود را بهتر انجام دهد. این هورمون با کاهش چربی در بافتها و بهبود سیگنالدهی انسولین، به کنترل قند خون کمک میکند. در عضلات، آدیپونکتین باعث افزایش تولید مولکولهایی میشود که در انتقال و سوختوساز چربیها نقش دارند. این کار باعث کاهش تجمع چربی در عضلات میشود. تجمع چربی در عضلات میتواند با عملکرد انسولین تداخل ایجاد کند و منجر به مقاومت به انسولین شود. بنابراین، کاهش چربی در عضلات میتواند به بهبود عملکرد انسولین کمک کند.
آدیپونکتین همچنین میتواند پروتئینی به نام PPAR-α را فعال کند. این پروتئین در سوختوساز چربیها و افزایش مصرف انرژی نقش دارد. فعال شدن PPAR-α منجر به کاهش چربی در عضلات و کبد میشود و در نتیجه حساسیت به انسولین را افزایش میدهد. به طور کلی، آدیپونکتین با افزایش سوختوساز چربیها و مصرف انرژی، به کاهش چربی در بدن و بهبود عملکرد انسولین کمک میکند. این هورمون با فعال کردن آنزیمی به نام AMPK در عضلات و کبد، این اثرات را اعمال میکند.
آدیپونکتین یک حساسکننده انسولین درونزاست که از بافت چربی ترشح میشود. در سال 2001، سه گروه مجزا برای اولین بار اثر حساسیت به انسولین آدیپونکتین را آزمایش کردند. آدیپونکتین محتوای تریگلیسیرید را در بافتها کاهش داده و سیگنالدهی انسولین را بهبود میبخشد. در عضله اسکلتی، آدیپونکتین بیان مولکولهای دخیل در انتقال اسیدهای چرب (مانند CD36) و سوختن اسیدهای چرب (مانند آسیلکوآنزیم، اکسیداز) را تنظیم میکند که متعاقبا منجر به کاهش تریگلیسیرید (TG) میشود.
افزایش محتوای TG بافت با فعال شدن فسفاتیدیل اینوزیتول (PI) 3-کیناز تحریکشده با انسولین، و متعاقب آن جابجایی ناقل گلوکز 4 و جذب گلوکز توسط سلولها تداخل دارد، و در نهایت منجر به مقاومت به انسولین میشود. بنابراین، کاهش محتوای TG در عضله را میتوان به بهبود سیگنالدهی انسولین نسبت داد.
نقش آدیپونکتین در استرس اکسیداتیو و التهاب
استرس اکسیداتیو در بدن به معنی افزایش تولید رادیکالهای آزاد و یا کاهش توانایی بدن در خنثی کردن آنهاست که در نهایت منجر به آسیب بافتی میشود. این استرس اکسیداتیو نقش مهمی در ایجاد عوارض دیابت، بیماریهای عصبی و عروقی دارد. مطالعات نشان دادهاند که برخی از تغییرات ژنتیکی در ژن آدیپونکتین (مثل rs1501299، rs266729 و rs2241766) میتوانند خطر ابتلا به بیماریهای قلبی عروقی و فشار خون بالا را افزایش دهند.
آدیپونکتین میتواند با فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ مختلف در بدن، استرس اکسیداتیو را کاهش دهد. این هورمون به بهبود عملکرد رگهای خونی، کاهش التهاب و بهبود عملکرد کلیهها کمک میکند. آدیپونکتین میتواند بر روی سلولهای ایمنی بدن به نام ماکروفاژها نیز اثر بگذارد و التهاب را کاهش دهد. این هورمون میتواند نوع ماکروفاژها را از نوع التهابی (M1) به نوع ضد التهابی (M2) تغییر دهد.
همچنین، آدیپونکتین میتواند تولید پروتئینی به نام IL-6 را در ماکروفاژها افزایش دهد. این پروتئین میتواند به بهبود عملکرد انسولین در کبد کمک کند. به طور کلی، آدیپونکتین نقش مهمی در کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در بدن دارد و میتواند به پیشگیری و درمان عوارض دیابت و بیماریهای قلبی عروقی کمک کند.
پلی مورفیسمهای ژن آدیپونکتین در انواع مختلف دیابت شیرین
مطالعات ژنتیکی روی ژن آدیپونکتین در انسان نشان میدهد که این هورمون نقش مهمی در ایجاد مقاومت به انسولین و ابتلا به دیابت دارد. این مطالعه نشان داد که تعدادی از تغییرات کوچک در ژن آدیپونکتین (SNPها) به طور مستقیم با انواع مختلف دیابت، از جمله دیابت نوع ۱، نوع ۲ و دیابت بارداری در زنان باردار مرتبط هستند. در ادامه اثرات آن روی هر نوع دیابت را بررسی میکنیم.
پلی مورفیسمهای ژن آدیپونکتین در دیابت نوع ۱
دیابت نوع ۱ یک بیماری خودایمنی است که در آن سلولهای بتای تولید کننده انسولین در پانکراس تخریب میشوند و در نتیجه تولید انسولین بسیار کم یا متوقف میشود. در دیابت نوع ۱، عوارض کلیوی با مقاومت به انسولین و التهاب خفیف همراه است. سطح آدیپونکتین در خون بیماران دیابت نوع ۱ مبتلا به عوارض کلیوی بالاتر است. این افزایش سطح آدیپونکتین میتواند به دلیل افزایش عملکرد ضد التهابی، بهبود حساسیت به انسولین و کاهش آسیب عروقی باشد.
مطالعات نشان دادهاند که سطح آدیپونکتین در خون بیماران دیابت نوع ۱، به خصوص آنهایی که دچار عوارض دیابت هستند، افزایش مییابد. ژن آدیپونکتین شامل سه بخش اصلی است و تغییرات کوچکی در این ژن (SNPها) میتواند با ابتلا به دیابت نوع ۱ مرتبط باشد. به عنوان مثال، دو تغییر rs2241766 و rs1501299 در این ژن با دیابت نوع ۱ در جمعیتهای مختلف مرتبط بودهاند.
همچنین، تغییر rs17300539 در ژن آدیپونکتین با عوارض کلیوی در بیماران دیابت نوع ۱ مرتبط است. تغییر rs266729 نیز با عوارض کلیوی در زنان مبتلا به دیابت نوع ۱ مرتبط است، اما این ارتباط در مردان مشاهده نشده است.
به طور کلی، تغییرات ژنتیکی در ژن آدیپونکتین میتواند در ابتلا به دیابت نوع ۱ و عوارض آن نقش داشته باشد.
پلی مورفیسمهای ژن آدیپونکتین در دیابت نوع ۲
دیابت نوع ۲ یک بیماری چند عاملی است که به آرامی و به تدریج ایجاد میشود. این بیماری و عوارض آن، بار سنگینی را بر دوش بیماران و سیستم مراقبتهای بهداشتی میگذارد. دیابت نوع ۲ در طول زمان (سالها) ایجاد میشود. در این مدت، مقاومت به انسولین آغاز میشود، به این معنی که انسولین موجود در خون به تدریج اثر خود را از دست میدهد. به دلیل این مقاومت، پانکراس برای کنترل قند خون، انسولین بیشتری تولید میکند.
برخلاف دیابت نوع ۱، سطح آدیپونکتین در خون بیماران دیابت نوع ۲ پایینتر است. مطالعات نشان دادهاند که سطح پایین آدیپونکتین با افزایش مقاومت به انسولین و ابتلا به دیابت نوع ۲ مرتبط است. همچنین، تغییرات کوچکی در ژن آدیپونکتین (SNPها) میتواند با ابتلا به دیابت نوع ۲ مرتبط باشد.
تأثیر پلی مورفیسم در ژن آدیپونکتین
آدیپونکتین پروتئینی است که توسط سلولهای چربی تولید میشود و نقشهای مهمی در بدن ایفا میکند، از جمله:
- کنترل قند خون و چربیها
- بهبود عملکرد قلب و عروق
- کاهش مقاومت به انسولین
- اثرات ضد التهابی، ضد دیابت و ضد تصلب شرایین
با وجود این، هنوز نقش دقیق آدیپونکتین به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات نشان دادهاند که تغییرات کوچکی در ژن آدیپونکتین (SNPها) میتوانند با شاخص توده بدنی (BMI)، حساسیت به انسولین و دیابت نوع ۲ مرتبط باشند، اما این ارتباط در همه موارد دیده نشده است. این تغییرات ژنتیکی در انواع مختلف دیابت، از جمله دیابت نوع ۱، نوع ۲ و دیابت بارداری نقش دارند.
علاوه بر دیابت، این تغییرات میتوانند خطر ابتلا به بیماریهای دیگری مانند سرطان روده بزرگ، کبد چرب غیر الکلی، بیماری عروق کرونر قلب، آرتروز زانو، نوروپاتی دیابتی، تصلب شرایین، آلزایمر، چاقی در بزرگسالان، سندرم تخمدان پلی کیستیک، بیماری کلیوی دیابتی و آرتریت روماتوئید را نیز افزایش دهند.
چشم انداز آینده
تحقیقات اخیر روی انسانها و حیوانات مبتلا به چاقی، دیابت و تصلب شرایین، نشان میدهد که آدیپونکتین و گیرندههای آن میتوانند در درمان این بیماریهای متابولیکی نقش داشته باشند. از آنجایی که تولید آدیپونکتین در بدن افراد چاق و مبتلا به بیماریهای مرتبط کاهش مییابد، استفاده از روشهای دارویی یا تغذیهای برای افزایش تولید آدیپونکتین میتواند یک رویکرد درمانی موثر باشد.
یکی از این روشها، پیوند سلولهای بنیادی اصلاح شده ژنتیکی حاوی ژن آدیپونکتین است. این سلولها میتوانند آدیپونکتین را در خون آزاد کنند و کمبود آن را در بدن جبران کنند. روش دیگر، استفاده از تکنیک CRISPR-Cas9 برای اصلاح ژن آدیپونکتین و تولید نوع سالم و بدون نقص آن است.
این روشهای جدید میتوانند در آینده نزدیک به عنوان رویکردهای درمانی نوآورانه برای بیماریهای متابولیکی مورد استفاده قرار گیرند. البته، برای درک بهتر مکانیسمهای کنترل کننده سطح آدیپونکتین و تأثیر عوامل مختلف مانند رژیم غذایی و سبک زندگی بر آن، به تحقیقات بیشتری نیاز است. در آینده، مطالعات بیشتری باید برای بررسی نقش آدیپونکتین در پیشبینی دیابت نوع ۲ انجام شود. همچنین، باید نقش دقیق هر یک از تغییرات ژنتیکی در ژن آدیپونکتین و تأثیر آنها در ایجاد دیابت در جمعیتهای مختلف مورد بررسی قرار گیرد. هنوز سوالات زیادی در مورد آدیپونکتین وجود دارد که نیاز به بررسی بیشتر دارند، از جمله:
- مکانیسمهای تولید و ترشح آدیپونکتین
- عواملی که باعث کاهش تولید آدیپونکتین میشوند
- نحوه تعامل آدیپونکتین با گیرندههای آن و سایر پروتئینهای تنظیمی
- نقش و تنظیم فرایند تشکیل چندمرهای آدیپونکتین
پاسخ به این سوالات میتواند به درک بهتر نقش آدیپونکتین در متابولیسم بدن و ارتباط تغییرات ژنتیکی آن با بیماریهای مختلف، به ویژه دیابت، کمک کند.
کلام پایانی
آدیپونکتین به دلیل اثرات مفید مختلفی که دارد، در سالهای اخیر توجه زیادی را به خود جلب کرده است و مطالعات زیادی روی انسانها و حیوانات در مورد آن انجام شده است. اگرچه این مطالعات نمیتوانند رابطه علت و معلولی را به طور قطعی اثبات کنند، اما نتایج آنها در جمعیتهای مختلف، نشان میدهد که آدیپونکتین برای کاهش خطر ابتلا به دیابت میتواند امیدبخش باشد.
اگرچه دیابت یک بیماری چند عاملی است، اما تغییرات ژنتیکی در ژن آدیپونکتین با همه انواع دیابت، یعنی دیابت نوع ۱، نوع ۲ و دیابت بارداری، ارتباط قابل توجهی نشان دادهاند. تعداد زیادی از این تغییرات ژنتیکی (SNPها) مانند rs2241766، rs1501299، rs266729 و … با ابتلا به دیابت مرتبط بودهاند. در میان این تغییرات، rs2241766 با هر سه نوع دیابت ارتباط دارد.
با این حال، وجود یک SNP خاص ممکن است در جمعیتهای مختلف متفاوت باشد و حتی ممکن است در برخی از افراد دیابتی وجود نداشته باشد. این تفاوت میتواند به عوامل ژنتیکی، محیطی و سبک زندگی بستگی داشته باشد. بنابراین، نه یک جهش خاص، بلکه وجود تعدادی از SNPها در ژن آدیپونکتین، به همراه سایر عوامل شناخته شده، میتواند به عنوان عامل خطر برای ابتلا به دیابت در سراسر جهان در نظر گرفته شود.