دیابت نوع ۲ (T2D) یک اختلال متابولیکی پیچیده است که ناشی از عوامل ژنتیکی و محیطی است. این عوامل منجر به اختلال عملکرد سلولهای بتا در جزایر لانگرهانس پانکراس میشوند و در نتیجه، ترشح انسولین در پاسخ به مقاومت به انسولین کاهش مییابد یا ناکافی میشود. مطالعات ارتباط گسترده ژنوم (GWASs) بیش از ۶۰۰ جایگاه ژنتیکی مرتبط با افزایش خطر T2D را شناسایی کردهاند. با این وجود، پاتوژنز T2D شامل تعاملات پویا بین واریانتهای ژنتیکی و عوامل استرسزای محیطی است.
محققان در آزمایشگاه جکسون (JAX) کشف کردهاند که تغییرات توالی DNA که با افزایش خطر ابتلا به دیابت مرتبطاند، با نحوه تحمل استرس مولکولی توسط سلولهای پانکراس در ارتباط هستند. در افرادی که این تغییرات DNA را دارند، سلولهای تولید کننده انسولین در لوزالمعده، هنگام قرار گرفتن در معرض استرس و التهاب، ممکن است از کار بیافتند یا بمیرند.
مایکل ال. استیتزل، دانشیار JAX و نویسنده ارشد این پژوهش گفت: «در نهایت، هدف ما این است که با هدف قرار دادن ژنها و مسیرهایی که در افراد مستعد به این بیماری هستند، راههای جدیدی برای پیشگیری و درمان دیابت نوع ۲ ایجاد کنیم. این یافتهها بینش جدیدی در مورد برخی از آن ژنها و مسیرها به ما میدهند.»
این مقاله از سیناکر و حنیفا به دهها ژن مرتبط با استرس سلولی و خطر دیابت اشاره میکند، از جمله ژنی که در حال حاضر به عنوان هدف دارویی برای عوارض دیابت نوع ۲ تحت بررسی است.
آنچه در این مقاله خواهید خواند
سلولهای تحت استرس
وقتی سلولهای زنده با چالشهایی از جمله آسیب، التهاب یا تغییرات مواد مغذی مواجه میشوند، برای مقابله و معکوس کردن استرس، پاسخهای محافظتی را فعال میکنند. اما با گذشت زمان، استرس مداوم میتواند سلولها را تحت تاثیر قرار داده و باعث کند شدن یا مرگ آنها شود. در سلولهای بتای جزایر پانکراس، دو نوع استرس سلولی در ایجاد دیابت نوع 2 نقش دارند:
- استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) زمانی اتفاق میافتد که سلولها با تقاضای زیادی برای تولید پروتئین، مانند انسولین برای کمک به تنظیم سطح قند خون، مواجه میشوند.
- استرس سیتوکین زمانی رخ میدهد که سیستم ایمنی سیگنالهای التهابی بیش از حد ارسال میکند؛ همانطور که میتواند در چاقی و بیماری متابولیک اتفاق بیفتد.
در هر دو مورد، استرس میتواند در نهایت منجر به توقف تولید انسولین یا مرگ سلولهای بتا جزایر شود. استیتزل و همکارانش میخواستند بدانند سلولهای جزایر برای پاسخ به استرس ER و استرس سیتوکین، از چه ژنها و پروتئینهایی استفاده میکنند.
ژنهای پاسخ به استرس
گروه استیتزل سلولهای جزایر سالم انسانی را در معرض ترکیبات شیمیایی القا کننده استرس ER یا استرس سیتوکین قرار دادند. سپس، تغییرات در سطوح مولکولهای RNA و نیز تغییرات اپیژنتیکی بخشهای مختلف DNA درون سلولها را بررسی کردند.
برای تحلیل نتایج، این تیم با پروفسور اوکار، زیستشناس محاسباتی JAX، همکاری کردند. دانشمندان دریافتند که بیش از ۵۰۰۰ ژن، یا تقریباً یک سوم کل ژنهای بیان شده توسط سلولهای جزایر سالم، نحوه بیان خود را در پاسخ به استرس ER یا استرس سیتوکین تغییر میدهند. بسیاری از این ژنها در تولید پروتئینهای حیاتی برای تولید انسولین در سلولهای جزایر نقش داشتند. بیشتر این ژنها فقط در یکی از دو نوع واکنش استرسی دخیل بودند، که این فرضیه را مطرح کرد که دو مسیر استرس مجزا در دیابت نقش دارند.
به علاوه، از هر هشت ناحیه تنظیمکننده DNA که معمولاً در سلولهای جزایر استفاده میشوند، یک ناحیه تحت تأثیر استرس تغییر میکند.
استیتزل میگوید: «آنچه این تحقیق نشان میدهد این است که افرادی که این واریانتهای ژنتیکی را دارند، ممکن است سلولهای جزایری داشته باشند که در مقایسه با سایرین، واکنش بدتری به استرس نشان میدهند.»
استیتزل امیدوار است که فهرست جدید مناطق و ژنهای تنظیمکننده دخیل در دیابت، در نهایت منجر به تولید داروهای جدید برای پیشگیری یا درمان دیابت شود.
هدف طراحی دارو
ژن MAP3K5، مرگ سلولهای بتای جزایر را در موشهای دچار جهش دیابتی در ژن کدکننده انسولین، تغییر میدهد. در مقاله جدید، استیتزل و همکارانش نشان دادند که سطوح بالاتر MAP3K5 منجر به مرگ بیشتر سلولهای بتای جزایر در پاسخ به استرس ER میشود. در مقابل، حذف یا مسدود کردن MAP3K5، سلولهای جزایر را در برابر استرس ER مقاومتر کرده و احتمال مرگ آنها را کاهش میدهد.
مطالعات اولیه روی دارویی که MAP3K5 را هدف قرار میدهد نشان داده است که این دارو میتواند خطر عوارض شدید دیابت را کاهش دهد. نتایج جدید به نقش احتمالی دیگر این دارو در کمک به عملکرد و زنده ماندن سلولهای جزایر در مواجهه با استرس سلولی در افراد مستعد ابتلا به این بیماری اشاره میکنند. این میتواند در پیشگیری از دیابت مؤثر باشد.
استیتزل میگوید: «این واقعا هیجانانگیز است که این دارو در حال حاضر در آزمایشهای بالینی است، اما برای درک اینکه آیا میتوان از آن در پیشگیری اولیه استفاده کرد یا خیر، به تحقیقات بسیار بیشتری نیاز است.»
نتیجه گیری
همانطور که خواندید، پژوهشگران اکنون کشف کردهاند که تغییرات توالی DNA که با افزایش خطر ابتلا به دیابت در افراد مرتبط است، با میزان توانایی سلولهای پانکراس در مقابله با دو نوع مختلف از استرس مولکولی نیز مرتبط هستند. در افرادی که این تغییرات DNA را دارند، سلولهای تولید کننده انسولین در پانکراس، هنگامی که در معرض استرس و التهاب قرار میگیرند، بیشتر احتمال دارد که از کار بیفتند یا بمیرند.