انسولین برای ۱۰۰ سال اخیر نقش مهمی در شناخت و درمان دیابت داشته است. اما از سال ۲۰۰۷ بود که تغییرات ژنتیکی در ژن INS به عنوان یکی از دلایل اصلی دیابت تک ژنی شناخته شد. حالا می‌دانیم که جهش‌های غالب و مغلوب در ژن INS از علل مهم دیابت نوزادی هستند و اطلاعات مهمی در مورد ساختار و عملکرد انسولین به ما می‌دهند. همچنین مشخص شده است که در موارد نادر، جهش در ژن INS می‌تواند در بیمارانی که دیابت آن‌ها بعد از یک سالگی تشخیص داده شده است، یافت شود.
این مقاله با همکاری سیناکر و مرکز خدمات تخصصی ژنتیک حنیفا به ژنتیک و ویژگی‌های بالینی دیابت تک ژنی ناشی از جهش‌های ژن INS می‌پردازد. این بررسی شامل اطلاعات ۳۸۹ بیمار از ۲۹۲ خانواده است که در آن‌ها جهش‌های ژن INS تشخیص داده شده است. اولین مورد از این نوع دیابت در سال ۲۰۰۷ گزارش شد و در این بررسی اطلاعات مربوط به بیماران تا به امروز جمع آوری شده است. در این بررسی، پیامدهای تشخیص و درمان این نوع خاص از دیابت تک ژنی مورد بحث قرار می‌گیرد.
آنچه در این مقاله خواهید خواند
نقش ژن انسولین در دیابت
برای یک قرن، نقش اساسی انسولین در ایجاد و درمان دیابت شناخته شده بود. با این حال، نقش ژنINS ( ژن تولیدکننده انسولین) در ایجاد دیابت به تازگی مشخص شده است. اگرچه ژن INS یکی از اولین ژن‌هایی بود که در سال ۱۹۸۰ شناسایی شد، اما تا سال ۲۰۰۷/۲۰۰۸ نقش مهمی در ژنتیک دیابت نداشت. در این سال‌ها، جهش‌های غالب در ژن INS به عنوان عامل دیابت نوزادی (NDM) که در ۶ تا ۹ ماه اول زندگی تشخیص داده می‌شود، شناخته شدند.
انسولین هورمونی است که توسط سلول‌های بتای پانکراس ترشح می‌شود و نقش حیاتی در تنظیم انرژی بدن دارد. انسولین با اتصال به گیرنده‌های خود در کبد، عضلات و بافت چربی، باعث ذخیره انرژی و حفظ ذخایر انرژی می‌شود. تولید و ترشح انسولین به دقت تنظیم می‌شود تا قند خون در محدوده طبیعی حفظ شود. ناتوانی سلول‌های بتا در تولید انسولین کافی منجر به افزایش قند خون می‌شود که در انواع مختلف دیابت دیده می‌شود.
پس از کشف نقش جهش‌های غالب در ژن INS در دیابت نوزادی، جهش‌های مغلوب در این ژن نیز به عنوان علت NDM، به ویژه در کودکانی که والدین آن‌ها خویشاوند هستند، شناسایی شدند. در سال‌های اخیر، تعداد و انواع جهش‌های شناسایی شده در ژن INS به طور پیوسته افزایش یافته است.
ژن انسولین و تولید انسولین
ژن انسولین انسان (INS) حدود 1.5 کیلوباز طول دارد و روی کروموزوم 11p15.5 قرار گرفته است. این ژن شامل سه اگزون است که توسط دو اینترون از هم جدا شده‌اند. فقط اگزون دو و سه حاوی اطلاعات برای ساخت پروتئین هستند. اگزون دو، کد کننده پپتید سیگنال، زنجیره B و بخش ابتدایی پپتید رابط در پیش‌پروانسولین است (اسیدهای آمینه 1 تا 62). اگزون سه، کد کننده باقی‌مانده پپتید رابط و زنجیره A پیش‌پروانسولین است (اسیدهای آمینه 63 تا 110). اگزون یک فقط نقش تنظیمی در رونویسی ژن INS دارد.
فرایند تولید انسولین چگونه است؟
به طور خلاصه، تولید انسولین یک فرآیند پیچیده است که شامل مراحل مختلفی از جمله ترجمه mRNA، تا شدن پروتئین، تشکیل پیوندهای دی‌سولفیدی و پردازش در شبکه آندوپلاسمی و دستگاه گلژی است. جهش در ژن INS می‌تواند در هر یک از این مراحل اختلال ایجاد کند و منجر به دیابت شود. در ادامه به بررسی تخصصی هر کدام از مراحل می‌پردازیم:
- پیش‌پروانسولین: اولین محصول ترجمه mRNA انسولین، پیش‌پروانسولین است که یک پلی‌پپتید تک زنجیره‌ای متشکل از پپتید سیگنال (اسیدهای آمینه 1 تا 24)، زنجیره B (اسیدهای آمینه 25 تا 54)، پپتید رابط (اسیدهای آمینه 57 تا 87) و زنجیره A (اسیدهای آمینه 90 تا 110) است.
- ورود به شبکه آندوپلاسمی: پپتید سیگنال به ذره شناسایی پپتید سیگنال (SRP) در سیتوزول متصل می‌شود و این کمپلکس با ترانسلوکون روی غشای شبکه آندوپلاسمی (ER) تعامل می‌کند و پروانسولین را به داخل ER هدایت می‌کند.
- تا شدن و تشکیل پیوندهای دی‌سولفیدی: در داخل ER، مولکول پروانسولین ساختار سه بعدی صحیح خود را از طریق تا شدن و تشکیل سه پیوند دی‌سولفیدی به دست می‌آورد. این پیوندها برای ساختار نهایی انسولین ضروری هستند.
- حرکت به دستگاه گلژی: فقط پروانسولین‌هایی که به درستی تا شده‌اند از ER به دستگاه گلژی منتقل می‌شوند. در شبکه ترانس گلژی، پروانسولین تغلیظ شده و به گرانول‌های ترشحی نابالغ منتقل می‌شود.
- گرانول‌های ترشحی: در گرانول‌های ترشحی، پپتید رابط توسط آنزیم‌های پروکانورتاز (PC) 1/3 و کربوکسی‌پپتیداز E (CPE) از پروانسولین جدا می‌شود و انسولین بالغ تشکیل می‌شود.
- ترشح انسولین: انسولین در گرانول‌های ترشحی بالغ ذخیره می‌شود و در پاسخ به سیگنال‌های متابولیک مختلف به همراه پپتید C از سلول‌های بتا ترشح می‌شود.
جهش‌های ژن INS در دیابت
جهش‌های ژن INS با طیف وسیعی از انواع دیابت مرتبط هستند. اولین جهش‌های شناسایی شده باعث افزایش پروانسولین یا انسولین در خون بدون علائم بالینی می‌شدند. این جهش‌ها با تأثیر بر جداسازی پپتید C از پروانسولین یا تأثیر بر بخش‌هایی از پروتئین که به گیرنده انسولین متصل می‌شوند، عمل می‌کردند. کشف مهم در مورد نقش جهش‌های ژن INS در دیابت زمانی اتفاق افتاد که جهش‌های غالب و افزایش دهنده عملکرد ژن INS در بیماران مبتلا به دیابت نوزادی دائمی (PNDM) شناسایی شدند. PNDM با دیابت نوع 1 که شایع‌تر است، متفاوت است زیرا PNDM معمولاً در 6 ماه اول زندگی تشخیص داده می‌شود و ناشی از نقص در یک ژن از بین بیش از 25 ژن شناخته شده تا به امروز است.
در مطالعه‌ای که در اکستر انجام شد، جهش‌های غالب ژن INS معمولاً منجر به دیابت در 6 ماه اول زندگی می‌شوند (66٪ موارد) و حدود 18٪ از بیماران بین 6 تا 12 ماهگی تشخیص داده می‌شوند. در بیش از 60٪ موارد، جهش به صورت “de novo” (یعنی جهش جدیدی که در والدین وجود نداشته است) رخ می‌دهد. با این حال، جهش‌های ژن INS در خانواده‌هایی با چندین عضو مبتلا در نسل‌های مختلف نیز شناسایی شده‌اند. این نوع دیابت معمولاً دائمی و غیرقابل بهبود است. جهش‌های غالب ژن INS در 8٪ از بیمارانی که قبل از 6 ماهگی به دیابت مبتلا می‌شوند، شناسایی شده‌اند و پس از جهش‌های KCNJ11 و ABCC8 (دو ژنی که زیر واحدهای کانال پتاسیم حساس به ATP در سلول بتای پانکراس را کد می‌کنند)، دومین علت شایع PNDM هستند. جهش‌های KCNJ11 و ABCC8 در مجموع 38٪ موارد دیابت نوزادی را تشکیل می‌دهند.
جهش‌های غالب در کودکان و بزرگسالان
جهش‌های غالب ژن INS در کودکان و بزرگسالانی که با دیابت غیر خودایمنی خارج از دوران نوزادی تشخیص داده شده‌اند نیز شناسایی شده است. این نوع دیابت معمولاً شبیه دیابت نوع 1 است و نیاز به درمان با انسولین دارد. اما برخی از بیماران، فرم خفیف‌تری از بیماری را دارند که در آن عملکرد سلول‌های بتا حفظ شده است و با داروهای خوراکی یا حتی رژیم غذایی می‌توان قند خون را کنترل کرد. جهش‌ها در این بیماران اغلب ارثی هستند و فنوتیپ آن‌ها با دیابت جوانان مطابقت دارد.
جهش‌های مغلوب
جهش‌های مغلوب ژن INS برای اولین بار به عنوان عامل دیابت نوزادی توصیف شدند. اکثر این جهش‌ها به صورت هموزیگوت در فرزند والدین خویشاوند دیده می‌شوند. بیمارانی که به دلیل جهش‌های مغلوب عملکردی ژن INS به NDM مبتلا هستند، عملاً فاقد انسولین عملکردی هستند. تقریباً همه موارد دیابت ناشی از جهش‌های مغلوب ژن INS در نزدیکی زمان تولد بروز می‌کنند و فقط تعداد کمی از آن‌ها باعث دیابت بعد از 6 ماهگی می‌شوند. در خانواده‌های خویشاوند، جهش‌های مغلوب ژن INS حدود 9٪ موارد NDM را تشکیل می‌دهند.
دیابت نوزادی گذرا
در حالی که اکثر جهش‌های مغلوب ژن INS باعث PNDM می‌شوند، برخی از بیماران با جهش‌های هموزیگوت در پروموتر ژن INS، به دیابت نوزادی گذرا (TNDM) مبتلا می‌شوند که در 3 ماه اول زندگی بهبود می‌یابد. در بیماران مبتلا به TNDM به دلیل ناهنجاری در 6q24 یا جهش در KCNJ11 یا ABCC8، عود دیابت در حدود 50٪ بیماران در نزدیکی سن بلوغ دیده می‌شود، اما این موضوع برای جهش‌های مغلوب ژن INS به خوبی توصیف نشده است.
والدین حامل جهش
والدین هتروزیگوت که یک آلل جهش یافته دارند، معمولاً تحمل گلوکز طبیعی دارند اما ممکن است به دیابت بارداری یا دیابت در سنین بالاتر مبتلا شوند. مطالعات بیشتر روی این افراد می‌تواند عوامل ژنتیکی و غیرژنتیکی دیگری را که در ایجاد دیابت نقش دارند، شناسایی کند.
ویژگی‌های جهش‌های غالب ژن INS
بیش از ۹۰ جهش غالب مختلف در ژن INS در افراد مبتلا به دیابت نوزادی دائمی (PNDM) و دیابت تشخیص داده شده در خارج از دوران نوزادی شناسایی شده است. این جهش‌ها شامل انواع مختلفی مانند تغییر در یک اسید آمینه، حذف یا اضافه شدن اسید آمینه، جهش بی‌معنی، تغییر چارچوب و جهش‌های اینترونی هستند. اکثر جهش‌ها در زنجیره A و B پروانسولین یافت می‌شوند. برخی از اسیدهای آمینه نقاط داغ جهش هستند، به این معنی که جهش در آن‌ها بیشتر اتفاق می‌افتد. جهش‌ها در برخی از نقاط داغ با شدت‌های مختلف دیابت، از NDM تا دیابت تشخیص داده شده در خارج از دوران نوزادی، مرتبط هستند. این نشان می‌دهد که عوامل دیگری نیز در شدت دیابت نقش دارند. جهش‌های غالب با تأثیر بر تولید و ترشح انسولین باعث دیابت می‌شوند. این جهش‌ها می‌توانند با جلوگیری از تشکیل پیوندهای دی‌سولفیدی در انسولین یا با تجمع پروانسولین جهش یافته در سلول‌های بتا و در نهایت مرگ این سلول‌ها، منجر به دیابت شوند.
ویژگی‌های جهش‌های مغلوب ژن INS
۲۵ جهش هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت در ژن INS در افراد مبتلا به PNDM، دیابت نوزادی گذرا (TNDM) و در موارد نادر در بیماران مبتلا به دیابت تشخیص داده شده در خارج از دوران نوزادی شناسایی شده است. جهش‌های مغلوب با کاهش یا توقف تولید انسولین باعث دیابت می‌شوند. این جهش‌ها می‌توانند در پروموتر ژن (که رونویسی را کاهش می‌دهد)، محل شروع ترجمه (که ترجمه mRNA را مختل می‌کند)، یا در اینترون انتهایی و ناحیه 3’UTR ژن (که پایداری mRNA را تحت تأثیر قرار می‌دهد) رخ دهند. جالب توجه است که جهش در سه اسید آمینه خاص در حالت هتروزیگوت (یعنی فقط یک نسخه جهش یافته) در بیماران مبتلا به NDM یا MODY (نوعی دیابت جوانان) و در حالت هموزیگوت (یعنی دو نسخه جهش یافته) در NDM شناسایی شده است. به طور خلاصه، جهش‌های غالب با تولید پروانسولین غیرطبیعی و جهش‌های مغلوب با کاهش تولید انسولین باعث دیابت می‌شوند. محل و نوع جهش می‌تواند بر شدت و نوع دیابت تأثیر بگذارد.
ویژگی‌های بالینی و درمان بیماران با جهش‌های ژن INS
بیماران مبتلا به دیابت نوزادی (NDM) ناشی از جهش‌های غالب و مغلوب ژن INS عمدتاً با وزن کم هنگام تولد به دلیل کمبود انسولین در رحم و افزایش قند خون پس از تولد مواجه هستند.علائم در بیماران با جهش‌های مغلوب شدیدتر است، به طوری که دیابت در هفته اول زندگی شروع می‌شود و عقب‌ماندگی رشد شدیدتری دارند. در مقابل، در بیماران با جهش‌های غالب، شروع دیابت معمولاً بعد از 4 ماهگی است و عقب‌ماندگی رشد کمتر است. این تفاوت در شدت علائم به دلیل تفاوت در نقص ژنتیکی و مکانیسم‌های ایجاد دیابت است. در جهش‌های مغلوب، انسولین به طور کامل وجود ندارد، در حالی که در جهش‌های غالب، تأثیر منفی جهش بر ترشح انسولین و بقای سلول‌های بتا تدریجی است. عواملی مانند جنس و وراثت پدری یا مادری جهش می‌توانند بر شدت علائم تأثیر بگذارند.
در حال حاضر، درمان بیماران مبتلا به NDM ناشی از جهش‌های ژن INS شامل تزریق انسولین است. تشخیص زودهنگام جهش برای مشاوره ژنتیکی و درمان‌های آینده ضروری است.
دیابت تشخیص داده شده در خارج از دوران نوزادی
علائم در بیماران مبتلا به دیابت ناشی از جهش‌های غالب ژن INS که در خارج از دوران نوزادی تشخیص داده می‌شوند، بسیار متغیر است. برخی از بیماران نیاز به انسولین دارند و برخی دیگر با رژیم غذایی یا داروهای خوراکی قابل کنترل هستند. تشخیص این نوع دیابت می‌تواند دشوار باشد زیرا علائم خفیف‌تر هستند و ژن INS به طور معمول در همه مراکز آزمایش نمی‌شود. درمان به شدت دیابت و عملکرد سلول‌های بتا بستگی دارد. در برخی موارد، داروهایی مانند متفورمین یا مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است مفید باشند. با این حال، داروهایی که ترشح انسولین را تحریک می‌کنند، مانند سولفونیل اوره، ممکن است مضر باشند زیرا می‌توانند تخریب سلول‌های بتا را تسریع کنند. به طور کلی، تشخیص زودهنگام و دقیق جهش‌های ژن INS برای مشاوره ژنتیکی، انتخاب درمان مناسب و پیشگیری از عوارض دیابت بسیار مهم است.
چشم‌اندازهای آینده برای تشخیص و درمان جهش‌های ژن INS
با کاهش هزینه‌ها و گسترش آزمایش‌های ژنتیک مولکولی، احتمال تشخیص بیماران با جهش‌های ژن INS افزایش می‌یابد. در حال حاضر، در اکثر مراکز، آزمایش ژنتیک برای بیماران مبتلا به دیابت در 6 ماه اول زندگی انجام می‌شود. تغییر اصلی در تشخیص موارد دیابت با شروع دیرتر ناشی از جهش‌های غالب ژن INS خواهد بود. این تغییر با انجام آزمایش‌های ژنتیک برای همه کودکان، نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به دیابت که آنتی‌بادی‌های مرتبط با دیابت نوع 1 را ندارند، اتفاق می‌افتد.
درمان اکثر بیماران با جهش‌های ژن INS که ترشح انسولین ندارند یا ترشح آن بسیار کم است، شامل تزریق انسولین خواهد بود. این درمان با استفاده از فناوری‌های جدید برای اندازه‌گیری قند خون و تزریق دقیق انسولین بهبود خواهد یافت.
یکی از روش‌های درمانی امیدوارکننده در آینده، پیوند سلول‌های بتا مشتق از سلول‌های بنیادی است. بیماران با جهش‌های مغلوب ژن INS که به طور کامل فاقد انسولین هستند، کاندیدای مناسبی برای این درمان خواهند بود، زیرا برخلاف بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، احتمال حمله سیستم ایمنی به سلول‌های پیوند شده در آن‌ها کمتر است.
برای جهش‌های غالب ژن INS، خاموش کردن آلل جهش یافته و حفظ عملکرد آلل طبیعی می‌تواند از ایجاد دیابت جلوگیری کند. با این حال، هنوز روش ایمنی برای خاموش کردن آلل جهش یافته در مدل‌های حیوانی وجود ندارد و تزریق انسولین یک روش جایگزین مطمئن است. علاوه بر این، این روش نیاز به سلول‌های بتای سالم دارد، اما در حال حاضر اکثر بیماران زمانی به دیابت مبتلا می‌شوند که آسیب قابل توجهی به سلول‌های بتا وارد شده است.
کلام پایانی
جهش در ژن انسولین (INS) می‌تواند منجر به انواع مختلف دیابت، به ویژه دیابت نوزادی، شود. این جهش‌ها می‌توانند غالب یا مغلوب باشند و بر تولید و عملکرد انسولین تأثیر بگذارند. تشخیص این نوع دیابت با آزمایش ژنتیک امکان‌پذیر است و درمان آن معمولاً شامل تزریق انسولین است. با پیشرفت تکنولوژی، روش‌های درمانی جدید مانند پیوند سلول و خاموش کردن ژن جهش یافته در آینده ممکن است برای این بیماران در دسترس قرار گیرد.