دیابت یک اختلال متابولیک مزمن است که منجر به اختلال در عملکرد بافتها و اندامهای مختلف از جمله چشم، کلیهها و سیستم قلبی عروقی میشود. بر اساس گزارش سازمان بهداشت جهانی، شیوع دیابت در جهان 8.8 درصد است که در این میان حدود 90 درصد موارد دیابت نوع 2 است. در دهههای اخیر، شیوع دیابت در جمعیت خاورمیانه به طرز نگرانکنندهای افزایش یافته است.
دیابت یک اختلال ناهمگن است که تحت تاثیر طیف وسیعی از عوامل ژنتیکی و محیطی قرار میگیرد. علیرغم ناهمگونی جمعیت در خاورمیانه از نظر وضعیت قومیتی، درآمدی و اجتماعی-اقتصادی، عوامل خطر مختلفی مانند افزایش سن، تغییر سبک زندگی، کاهش فعالیت بدنی و رژیم غذایی پرکالری در دیابت نقش دارند. عوامل ژنتیکی نیز میتوانند با افزایش استعداد ابتلا به دیابت مرتبط باشند. ژنهای مختلفی در مکانیسم مولکولی پیشرفت دیابت نقش دارند. مطالعات، 70 جایگاه ژنی مرتبط با دیابت نوع 2 را شناسایی کرده و ارتباط بین SNPها و استعداد ابتلا به این بیماری را نشان دادهاند. در این مقاله با همکاری سیناکر و حنیفا به بررسی SNPهای رایج در میان جمعیت خاورمیانه، به خصوص ایران، خواهیم پرداخت.
آنچه در این مقاله خواهید خواند
درباره دیابت و جغرافیای آن در جهان و ایران
اختلالات غدد درون‌ریز پنجمین عامل اصلی مرگ و میر در جهان است. دیابت شیرین شایع‌ترین اختلال غدد درون‌ریز است که در اثر افزایش قند خون به دنبال کمبود تولید یا عملکرد انسولین ایجاد میشود. این بیماری را می‌توان به سه نوع اصلی تقسیم کرد: دیابت بارداری (GDM)، دیابت نوع ۱ (T1D) و دیابت نوع ۲ (T2D). دیابت نوع ۱ و ۲ شایع‌ترین انواع دیابت هستند. دیابت بارداری یکی از مهم‌ترین اختلالات متابولیک در دوران بارداری است که در حدود ۷٪ از کل بارداری‌ها مشاهده میشود.
افزایش قند خون مداوم بر عملکرد طبیعی اندامهای متعددی مانند چشم‌ها، کلیهها و سیستم قلبی عروقی تأثیر می‌گذارد. دیابت شیرین به دلیل شیوع بالا، یک چالش بهداشتی جهانی محسوب میشود. طی سه دهه گذشته، شیوع دیابت در کشورهای کم‌درآمد و با درآمد متوسط به طور قابل توجهی افزایش یافته است. شرق مدیترانه یکی از نقاط شایع دیابت با حدود ۱۳.۷ درصد از بزرگسالان مبتلا است. خاورمیانه و شمال آفریقا در سال ۲۰۱۹ بالاترین شیوع دیابت (۱۲.۲٪) را داشتند که پیش‌بینی میشود تا سال ۲۰۴۵، ۹۶٪ افزایش یابد. با این حال، در همین مدت زمان انتظار می‌رود شیوع دیابت در اروپا ۱۵٪ افزایش یابد. کویت و یمن به ترتیب با ۱۵.۴٪ و ۶.۸٪ در سال ۲۰۰۰ بالاترین و کمترین شیوع دیابت را در خاورمیانه داشتند. همه کشورهای خاورمیانه بین سال‌های ۲۰۰۰ تا ۲۰۱۴ افزایش شیوع دیابت را تجربه کردند. علاوه بر استعداد ژنتیکی، عوامل مختلف دیگری مانند عدم فعالیت بدنی مرتبط با چاقی، عادات غذایی نامناسب و شهرنشینی نیز در روند رو به افزایش شیوع دیابت در خاورمیانه نقش دارند. کویت، قطر و مصر در بین کشورهای خاورمیانه بین سال‌های ۲۰۰۰ تا ۲۰۱۴ رتبه‌های برتر شیوع دیابت را داشتند.
مشاهده شده است که شیوع دیابت در جمعیت ایران ۱۱.۴ درصد با بروز سالانه ۱ درصد بوده است. پیش‌بینی میشود تا سال ۲۰۳۰ تقریباً ۹.۲ میلیون ایرانی به دیابت مبتلا شوند. دیابت یک اختلال ناهمگن است که تحت تأثیر طیف وسیعی از عوامل ژنتیکی و محیطی قرار دارد. با وجود ناهمگونی جمعیت در خاورمیانه از نظر قومی، درآمد و وضعیت اجتماعی-اقتصادی، عوامل خطر مختلفی در دیابت نقش دارند. مانند افزایش سن، تغییر سبک زندگی، کاهش فعالیت بدنی و رژیم غذایی پرکالری. عوامل ژنتیکی نیز میتوانند با افزایش حساسیت به دیابت مرتبط باشند. ژنهای مختلفی در مکانیسم مولکولی پیشرفت دیابت نقش دارند. پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) یا جهش تک ژنی نتایج یکسانی بین افراد و جمعیت‌های مختلف ندارد. این تفاوت به طور مستقیم یا غیرمستقیم تحت تأثیر پیشینه ژنتیکی کلی مربوط به فرد، خانواده یا جمعیت است که به طور بالقوه با عوامل محیطی مختلف در تعامل هستند. هدف از این مقاله، ارزیابی آسیب شناسی مولکولی دیابت در جمعیت خاورمیانه است که راه را برای معرفی یک پنل تشخیصی کارآمد مبتنی بر SNP برای غربالگری دیابت در میان جمعیت خاورمیانه هموار می‌کند.
التهاب و پاسخ ایمنی
بدن ما برای دفاع در برابر میکروب‌ها و آسیب‌ها، از سیستم ایمنی استفاده می‌کند. این سیستم شامل سلول‌ها و موادی است که با التهاب و مبارزه با عوامل بیماری‌زا، از ما محافظت می‌کنند. در دیابت نوع 2، این سیستم به درستی کار نمی‌کند و باعث التهاب مزمن در بدن میشود. این التهاب می‌تواند به سلول‌های تولیدکننده انسولین آسیب برساند و باعث بدتر شدن دیابت شود. نقش بعضی از ژن‌ها در التهاب و پاسخ ایمنی در دیابت بررسی شده است. این ژن‌ها میتوانند در تولید موادی که باعث التهاب میشوند یا در عملکرد سلول‌های ایمنی تأثیر بگذارند.
CTLA4 یک ژن است که در سیستم ایمنی بدن نقش مهمی دارد. این ژن به سلول‌های ایمنی کمک می‌کند تا بین سلول‌های خود بدن و عوامل بیگانه تفاوت قائل شوند و فقط به عوامل بیگانه حمله کنند. در دیابت نوع 1، سیستم ایمنی به اشتباه به سلول‌های تولیدکننده انسولین در لوزالمعده حمله می‌کند و آن‌ها را از بین می‌برد. تحقیقات نشان می‌دهد که یک تغییر کوچک در ژن CTLA4 می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 را در بین مردم ایران و لبنان افزایش دهد.
TNF-α یک ماده التهابی است که در بدن تولید میشود. این ماده می‌تواند باعث تخریب سلول‌های تولیدکننده انسولین شود و در نتیجه به ابتلا به دیابت کمک کند. ارتباط بین ژن TNF-α و ابتلا به دیابت در بین مردم مصر، ایران، عربستان و اردن بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که یک تغییر کوچک در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 را افزایش دهد. همچنین به نقش ژنهای دیگری مانند PTPN-22 و IL2RA در ابتلا به دیابت اشاره شده است. این ژن‌ها در تنظیم سیستم ایمنی بدن نقش دارند و تغییرات در آن‌ها می‌تواند باعث حمله سیستم ایمنی به سلول‌های خود بدن و در نتیجه ابتلا به دیابت شود.
آدیپوکین‌ها موادی هستند که توسط سلول‌های چربی تولید میشوند و در چگونگی استفاده بدن از انسولین تأثیر می‌گذارند. ارتباط بین ژن آدیپونکتین و ابتلا به دیابت در بین مردم ایران و مصر بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 و دیابت بارداری را افزایش یا کاهش دهد. علاوه بر آدیپونکتین، مواد دیگری هم در سلول‌های چربی هستند که میتوانند در ابتلا به دیابت موثر باشند. مقاومتین می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت بارداری را در بین زنان ایرانی افزایش دهد. همچنین در بین مصری‌ها، ارتباط بین مقاومتین و چاقی و بیماری‌های قلبی در افراد مبتلا به دیابت مشاهده شده است. کمرین در تنظیم چربی و قند خون نقش دارد. در بین زنان ایرانی، یک تغییر در ژن کمرین می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت بارداری را افزایش دهد. اومنتین در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 در ایران، با مقاومت به انسولین و سابقه خانوادگی دیابت مرتبط بوده است. آیریزین به کنترل انرژی در بدن کمک می‌کند. در بین مصری‌ها، یک تغییر در ژن آیریزین می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 و بیماری‌های کلیوی را کاهش دهد.
علاوه بر ژنهای قبلی، ژنهای دیگری هم در التهاب و پاسخ ایمنی در دیابت نقش دارند. بعضی از این ژن‌ها میتوانند باعث افزایش التهاب و حمله سیستم ایمنی به سلول‌های خود بدن شوند. بعضی دیگر هم میتوانند در کنترل سیستم ایمنی و جلوگیری از ابتلا به دیابت موثر باشند. MIF، CD226 و HLA-G از جمله این ژن‌ها هستند.
گیرنده‌های هسته‌ای
گیرنده‌های هسته‌ای مثل کلیدهایی هستند که در داخل سلول‌ها قرار دارند و میتوانند فعالیت ژن‌ها را روشن یا خاموش کنند. ویتامین D هم یکی از موادی است که از طریق این گیرنده‌ها روی ژن‌ها تأثیر می‌گذارد. تحقیقات نشان‌دهنده ارتباط بین ویتامین D و گیرنده آن با ابتلا به دیابت در بین مردم ایران، مصر، عربستان، ترکیه و کویت است. نتایج نشان می‌دهد که کمبود ویتامین D و بعضی از تغییرات در ژن گیرنده آن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 و دیابت بارداری را افزایش دهد.
همچنین هورمون‌های جنسی مثل استروژن در زن‌ها و تستوسترون در مردها، در چگونگی استفاده بدن از قند و چربی تأثیر می‌گذارند و میتوانند در ابتلا به دیابت موثر باشند. ارتباط بین هورمون‌های جنسی و گیرنده‌های آن‌ها با ابتلا به دیابت در بین مردم ایران، فلسطین و مصر بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در ژنهای گیرنده‌های هورمون‌های جنسی می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 را افزایش دهد. به علاوه نقش PPAR-γ در ابتلا به دیابت ثابت شده است. PPAR-γ یک نوع گیرنده هسته‌ای است که در تنظیم چربی‌ها و قند خون نقش دارد. تغییرات در ژن PPAR-γ می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت و بیماری‌های قلبی را افزایش دهد.
پاسخ به استرس و سم‌زدایی
بدن ما برای دفع مواد مضر و سمی، از آنزیم‌های مختلفی استفاده می‌کند. یکی از این آنزیم‌ها، گلوتاتیون S-ترانسفراز (GST) نام دارد. این آنزیم به بدن کمک می‌کند تا مواد سرطان‌زا و سمی را خنثی کند و از سلول‌ها در برابر آسیب محافظت کند. ارتباط بین ژن GST و ابتلا به دیابت در بین مردم ایران، مصر و ترکیه بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 و دیابت بعد از پیوند کبد را افزایش دهد. همچنین به نقش ژنهای دیگری مانند OGG1 در ابتلا به دیابت اشاره شده است. این ژن در ترمیم DNA آسیب‌دیده نقش دارد و تغییرات در آن می‌تواند باعث افزایش احتمال ابتلا به دیابت شود.
در بدن ما، به طور طبیعی موادی تولید میشوند که میتوانند به سلول‌ها آسیب برسانند. برای جلوگیری از این آسیب، بدن از آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی مانند SOD و کاتالاز استفاده می‌کند. این آنزیم‌ها مثل محافظان سلول‌ها هستند و از آن‌ها در برابر آسیب محافظت می‌کنند. ارتباط بین ژنهای SOD و کاتالاز با ابتلا به دیابت نوع 2 در بین مردم مصر بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن‌ها می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت را افزایش دهد. همچنین در تحقیقات به نقش آنزیم دیگری به نام mEPHX در ابتلا به دیابت اشاره شده است. این آنزیم در متابولیسم بعضی از مواد در بدن نقش دارد و تغییرات در ژن آن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت و بیماری‌های کلیوی را تحت تأثیر قرار دهد.
بدن ما در شرایط سخت و پراسترس، پروتئین‌هایی به نام پروتئین‌های شوک حرارتی (HSP) تولید می‌کند. این پروتئین‌ها مثل تعمیرکارانی هستند که به سلول‌ها کمک می‌کنند تا در برابر آسیب مقاومت کنند. ارتباط بین ژن HSP70 و ابتلا به دیابت و بیماری‌های کلیوی در بین افراد مبتلا به دیابت نوع 2 بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به بیماری‌های کلیوی را در افراد دیابتی افزایش دهد.
سیگنال‌های انسولین و انتقال‌دهنده‌ها
انسولین برای اینکه بتواند کارش را درست انجام دهد (یعنی قند را از خون به داخل سلول‌ها ببرد)، به گیرنده خودش روی سلول‌ها متصل میشود و یک سری واکنش را شروع می‌کند. یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی که در این واکنش‌ها شرکت می‌کند، IRS1 نام دارد. ارتباط بین ژن IRS1 و ابتلا به دیابت در بین مردم ایران، مصر، ترکیه و عربستان بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 و دیابت بارداری را افزایش دهد.
همچنین در این بخش، به نقش ژنهای دیگری مانند IGF2BP2 و SH2B1 در ابتلا به دیابت اشاره شده است. این ژن‌ها در تنظیم عملکرد انسولین نقش دارند و تغییرات در آن‌ها می‌تواند باعث مقاومت به انسولین و در نتیجه ابتلا به دیابت شود. برای اینکه انسولین از سلول‌های بتا در لوزالمعده ترشح شود، باید یک سری اتفاقات پشت سر هم رخ دهد. یکی از این اتفاقات، باز شدن کانال‌هایی در غشای سلول‌های بتا است که به کانال‌های پتاسیم حساس به ATP معروفند.
ارتباط بین ژن KCNJ11 (که در ساخت این کانال‌ها نقش دارد) و ابتلا به دیابت نوع 2 در بین مردم ایران و سوریه بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت را افزایش دهد. همچنین در این بخش، به نقش ژنهای دیگری مانند AHSG و SLC2A1 و SLC30A8 در ابتلا به دیابت اشاره شده است. این ژن‌ها در مقاومت به انسولین، انتقال گلوکز و روی به داخل سلول‌ها و همچنین ذخیره و ترشح انسولین نقش دارند. تغییرات در این ژن‌ها می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 و دیابت بارداری و همچنین بیماری‌های کلیوی را تحت تأثیر قرار دهد.
لوزالمعده ما مثل یک کارخانه انسولین‌سازی است. در این کارخانه، سلول‌های بتا مثل کارگرهایی هستند که انسولین را تولید و به خون ترشح می‌کنند. اما این کارگرها برای ترشح انسولین، به یک سری ابزار و مواد اولیه نیاز دارند. یکی از این ابزارها، کانال‌های پتاسیم حساس به ATP هستند که مثل درهایی در دیواره سلول‌های بتا عمل می‌کنند. وقتی قند خون بالا می‌رود، این درها باز میشوند و باعث ترشح انسولین میشوند. تحقیقات نشان داده که بعضی از افراد به دلیل تفاوت‌های ژنتیکی، درهای خراب و یا کمبود مواد اولیه دارند و در نتیجه بیشتر در معرض ابتلا به دیابت هستند.
در ادامه به بررسی نقش ژنهای مختلف در ترشح انسولین و ابتلا به دیابت پرداخته میشود. برای مثال، ژن KCNJ11 در ساخت کانال‌های پتاسیم نقش دارد و تغییرات در این ژن می‌تواند باعث اختلال در ترشح انسولین و ابتلا به دیابت نوع 2 شود. ژنهای دیگری مثل AHSG، SLC2A1 و SLC30A8 هم در مقاومت به انسولین، انتقال گلوکز و روی (یک ماده معدنی مهم) به داخل سلول‌ها و همچنین ذخیره و ترشح انسولین نقش دارند. تغییرات در این ژن‌ها می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 و دیابت بارداری و همچنین بیماری‌های کلیوی را تحت تأثیر قرار دهد.
متابولیسم (سوخت و ساز) گلوکز و انسولین
وقتی ما غذا می‌خوریم، دستگاه گوارش ما هورمون‌هایی به نام اینکرتین ترشح می‌کند. این هورمون‌ها به لوزالمعده پیام می‌دهند که انسولین بیشتری تولید و ترشح کند تا قند خون کاهش یابد. دو نوع مهم از اینکرتین‌هاGIP و GLP-1 هستند.
ارتباط بین ژن GIPR و ابتلا به دیابت نوع 2 در بین مردم مصر بررسی شده است. نتایج نشان می‌دهد که بعضی از تغییرات در این ژن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت را افزایش یا کاهش دهد. همچنین به نقش miRNAها و lncRNAها در ابتلا به دیابت اشاره شده است.
miRNAها و lncRNAها مولکول‌های کوچکی هستند که میتوانند فعالیت ژن‌ها را تنظیم کنند. تحقیقات نشان داده که بعضی از miRNAها و lncRNAها در رشد سلول‌های بتا ترشح انسولین و مقاومت به انسولین نقش دارند. برای مثال، تغییرات در miRNA-27a و lncRNAهای MEG3 و H19 می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 را در بین مردم ایران تحت تأثیر قرار دهد.
هم‌ایستایی و متابولیسم لیپید و کلسترول
چربی‌ها و کلسترول در بدن ما نقش‌های مهمی دارند، اما باید به اندازه مناسب باشند و در جای درست خود قرار بگیرند. برای این کار، بدن ما از پروتئین‌های مختلفی استفاده می‌کند. نقش بعضی از این پروتئین‌ها در چگونگی استفاده از چربی‌ها و کلسترول و ابتلا به دیابت ثابت شده است. برای مثال، پروتئین ANGPTL8 در سوخت‌وساز چربی‌ها و انسولین نقش دارد و تغییرات در ژن آن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 را افزایش دهد. پروتئین LPL هم در شکستن چربی‌ها در خون نقش دارد و تغییرات در ژن آن می‌تواند احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 را افزایش یا کاهش دهد.
همچنین ژنهای دیگری مانند FADS1، PCSK9، APOE و ApoC3 در ابتلا به دیابت و بیماری‌های کلیوی نقش دارند. این ژن‌ها در سوخت‌وساز چربی‌ها و کلسترول موثر هستند و تغییرات در آن‌ها می‌تواند احتمال ابتلا به این بیماری‌ها را تحت تأثیر قرار دهد.
نتیجه گیری
SNPها یکی از فاکتورهای دخیل در استعداد ابتلا به دیابت هستند که میتوانند برای تشخیص زودهنگام و مدیریت بهتر بیماری استفاده شوند. با توجه به شیوع بالای دیابت در خاورمیانه، بررسی نقش SNPها به عنوان یک عامل خطر، بسیار مورد توجه قرار گرفته است. نشان داده شده است که SNPهای مرتبط با دیابت عمدتا در ژنهایی مشاهده میشوند که با سیستم ایمنی و مسیر سیگنالینگ انسولین مرتبط هستند. مطالعات بیشتر درباره آسیبشناسی مولکولی دیابت در جمعیت خاورمیانه، راه را برای معرفی یک پانل تشخیصی کارآمد مبتنی بر SNP برای غربالگری دیابت هموار خواهد کرد.