در طی سالها، مطالعات متعددی ارتباط پلیمورفیسمهای تکنوکلئوتیدی را با دیابت نوع 2 نشان دادهاند. پلیمورفیسم P12A در ژن PPARG، اولین واریانت ژنتیکی بود که در رابطه با دیابت نوع 2 کشف شد. متعاقبا، پلیمورفیسم E23K در KCNJ11، ژنی که یک کانال پتاسیم وابسته به ATP را کد میکند، نیز با دیابت نوع 2 مرتبط است. با وجود این یافتههای ارزشمند، تحقیقات در مورد ژنهای دخیل در دیابت همچنان ادامه دارد.
یکی از تحقیقات قابل توجه در این زمینه، توسط محققان در مطالعه deCODE Genetics انجام شد. این مطالعه توانست یکی از قویترین ارتباطات ژنتیکی با دیابت را کشف کند؛ واریانتهای رایج در ژنی که فاکتور رونویسی 7-مانند 2 (TCF7L2) را کد میکند، به شدت با دیابت نوع 2 مرتبط است. تایید این یافتهها توسط تقریبا هر گروه دیگر ژنتیک دیابت و بررسی مکانیسم‌های احتمالی اثر و تاثیر این واریانتها بر فنوتیپ‌های متابولیک در انسان، تاثیرات قابلتوجهی بر فهم دانشمندان از اساس ژنتیکی دیابت گذاشته است و جنبههای متفاوتی را درباره این بیماری پیچیده روشن کرده است. در این مقاله با همکاری سیناکر و حنیفا، مکانیسم‌های مولکولی اصلی چگونگی ارتباط TCF7L2 با T2D را شرح می‌دهیم. انواع TCF7L2 مرتبط با خطر T2D بر موفقیت درمانی اولیه داروی خوراکی هیپوگلیسمی سولفونیل اوره تأثیر می‌گذارند. بنابراین، دانستن اینکه آیا انواع TCF7L2 دیگری مرتبط با T2D وجود دارد که می‌تواند بر درمان با داروهای خوراکی هیپوگلیسمی تأثیر بگذارد، مهم است.
آنچه در این مقاله خواهید خواند
TCF7L2 چیست؟ کشف تاثیر TCF7L2 بر روی دیابت نوع 2
دیابت نوع 2 (T2D) ارتباط مستقیمی با ژن TCF7L2 دارد که به عنوان قویترین جایگاه ژنی برای خطر ابتلا به این بیماری شناخته شده است. این ارتباط به طور قوی در مطالعات پیوند ژنومی و مطالعات ارتباط گسترده ژنومی (GWAS) شناسایی شده است. تحقیقات اولیه در جمعیت ایسلندی نشان داد که آلل خطر TCF7L2 در حدود 28٪ از افراد گروه کنترل و 36٪ از افراد مبتلا به T2D وجود دارد، اما این درصد به تنهایی نمی‌توانست سیگنال پیوند را توضیح دهد.
انواع خاص ژن TCF7L2 که با T2D مرتبط هستند به ویژه پلیمورفیسمهای تک نوکلئوتیدی (SNPs) rs7903146 و rs12255372 شناسایی شده‌اند که با نشانگر میکروستلایت DG10S478 در همبستگی قوی هستند. این آلل‌ها به ویژه با خطر ابتلا به دیابت ارتباط آماری معنی‌داری دارند.
در اوایل سال 2007، تحقیقاتی در یک گروه فرانسوی انجام شد که TCF7L2 را به عنوان یک ژن مرتبط با دیابت شناسایی کرد. این گروه با پیگیری SNPها، ارتباط TCF7L2 را با T2D تأیید کرد و نشان داد که چندین ژن دیگر نیز در این زمینه تأثیر دارند. این نتایج اصول بنیادی را برای استفاده از روش‌های GWAS در مطالعه صفات ژنتیکی پیچیده فراهم کرد. ارتباط TCF7L2 با T2D به طور مداوم در جمعیت‌های مختلف تکرار شده است و نشان‌دهنده یکی از قویترین ارتباطات ژنتیکی در مطالعات بیماری‌های پیچیده است. یک متاآنالیز نشان می‌دهد که این ژن تقریباً در یک پنجم موارد T2D نقش دارد.
سپس، تحقیقات جدیدی SNPهای دیگری را در TCF7L2 شناسایی کردند که با T2D ارتباط دارند. به عنوان مثال، SNP rs114770437 در جمعیت آمریکایی‌های آفریقایی تبار به طور مستقل از rs7903146 شناسایی شد. همچنین، در جمعیت‌های چینی و آمریکایی مکزیکی، SNPهای جدیدی مرتبط با T2D در مناطق نزدیک به TCF7L2 یافت شده‌اند. تجزیه و تحلیل‌های انجام‌شده بر روی جمعیت‌های مختلف نشان می‌دهد که تأثیرات ژنتیکی و محیطی بر T2D متفاوت است. به عنوان مثال، SNPهای TCF7L2 در نژادهای مختلف و مناطق جغرافیایی فراوانی‌های متفاوتی دارند و این می‌تواند بر بروز T2D تأثیر بگذارد.
تحقیقات بیشتری برای شناسایی مکانیسم‌های بیولوژیکی که TCF7L2 بر T2D تأثیر می‌گذارد، مورد نیاز است. به تازگی، یک مطالعه نشان داد که SNP rs7903146-T ممکن است اثرات پیچیده‌ای بر روی چاقی و ابتلا به T2D در طول زندگی داشته باشد. در نهایت، مکانیسم‌های دقیق تأثیر TCF7L2 بر دیابت نوع ۲ هنوز به‌طور کامل شناخته نشده‌اند و نیاز به تحقیقات بیشتر برای درک این ارتباطات و عوامل ژنتیکی و محیطی مؤثر در بروز T2D وجود دارد.
مسیر سیگنالینگ Wnt
مسیر سیگنالینگ Wnt از 19 نوع گلیکوپروتئین ترشح‌شده تشکیل شده که دارای 22 یا 24 بخش سیستئین حفاظت‌شده هستند. این گلیکوپروتئین‌ها به عنوان گیرنده عمل می‌کنند و واسطه فرآیندهای رشد و نمو در انسان بالغ هستند. در مسیر Wnt/β-catenin، این سیگنال‌ها پاسخ‌های متفاوتی را در بافت‌ها ایجاد می‌کنند و بر پروتئین‌های مختلف هسته‌ای مانند پروتئین‌های TCF تأثیر می‌گذارند.
این پروتئین‌ها (TCF/LEF) به سیگنال‌های Wnt پاسخ میدهند و میتوانند رونویسی و انتقال ژن را تنظیم کنند. این کار از طریق یک قطع‌کننده رونویسی انجام می‌شود که با اتصال به β-catenin و جذب کمپلکس‌های فعال‌کننده، این فرآیند را تنظیم میکند. این تنظیم دقیق توسط چهار عضو خانواده TCF/LEF (یعنی TCF7، TCF7L1، TCF7L2 و LEF1) انجام می‌شود. هر یک از این پروتئین‌ها و ایزوفرم‌های مختلف آنها توانایی‌های متفاوتی در اتصال به DNA، سرکوب یا فعالسازی ژن‌ها دارند.
TCF7L2 و چربی‌زایی
TCF7L2 نقش مهمی در رشد و متابولیسم بافت چربی دارد. تنظیم چربی‌زایی توسط TCF7L2 و مسیر سیگنالینگ Wnt پیچیده‌تر از آن چیزی است که پیش‌تر تصور می‌شد. غیرفعال کردن TCF7L2 در سلول‌های چربی باعث بزرگ شدن سلول‌های چربی و افزایش مقاومت به انسولین در کبد و محیط می‌شود.
در یک مطالعه، به بررسی نقش miRNAها در تنظیم چربی‌زایی از طریق مسیر سیگنالینگ Wnt پرداخته شد. محققان با سرکوب سیگنالینگ Wnt توانستند 18 نوع miRNA شناسایی کنند که با افزایش فعالیت این مسیر، چربی‌زایی را تنظیم می‌کنند. به‌طور خاص، miRNA210 که به ژن TCF7L2 متصل می‌شود، سیگنالینگ Wnt را کاهش داده و در نتیجه چربی‌زایی را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، miR-181a-5p باعث تمایز و رشد سلول‌های چربی می‌شود و مسیر Wnt را با هدف قرار دادن مستقیم Smad7 و Tcf7l2 تقویت میکند. این یافتهها نشان میدهند که miRNAها میتوانند بافت چربی را از طریق سیگنالینگ Wnt تنظیم کنند.
بیانmiRNAها در بافت چربی می‌تواند تحت تأثیر التهاب تغییر کند. عوامل التهابی میتوانند ترشح انسولین و حساسیت به انسولین در اندام‌های مختلف را دچار مشکل کنند، که این موضوع به اختلال در هموستاز گلوکز و در نتیجه دیابت نوع ۲ (T2D) منجر می‌شود.
ژن TCF7L2 نقش کلیدی در تنظیم متابولیسم سلول‌های چربی دارد و بیان ژنهای مربوط به متابولیسم چربی و گلوکز را مستقیماً کنترل میکند. TCF7L2 اندازه سلول‌های چربی، عملکرد هورمونی این سلول‌ها و متابولیسم گلوکز را تنظیم میکند. در مدل‌های چاقی که توسط ژنتیک یا رژیم پرچرب ایجاد شده‌اند، میزان TCF7L2 در بافت چربی سفید کاهش می‌یابد. بررسی‌های گسترده نشان میدهند که TCF7L2 ژنهای مربوط به متابولیسم سلولی و چرخه سلولی را مستقیماً کنترل میکند.
در مدل‌های حیوانی که TCF7L2 به صورت انتخابی در سلول‌های چربی آنها حذف شده و با رژیم غذایی پرچرب تغذیه شده‌اند، مشکلاتی مانند کاهش تحمل گلوکز، کاهش حساسیت به انسولین، افزایش وزن و افزایش حجم چربی زیر پوست مشاهده شده است. همچنین، کاهش آنزیم تری گلیسیرید-هیدرولاز و افزایش آزادسازی اسیدهای چرب ناشتا دیده می‌شود. رژیم پرچرب پس از سه روز باعث کاهش تحمل گلوکز و پس از سه ماه باعث کاهش حساسیت به انسولین می‌شود. این یافتهها نشان میدهند که کاهش زودهنگام TCF7L2 در موش‌ها آنها را در مواجهه با رژیم پرچرب مستعد ابتلا به دیابت میکند.
در حالی که مشخص شده که سیگنالینگ Wnt از ایجاد چربی جلوگیری میکند، مطالعات جدید نشان دادهاند که ژن TCF7L2 در طی چربی‌زایی نقش پیچیده‌ای ایفا میکند. این نقش ممکن است به عواملی مانند تعادل بین سطح TCF7L2 و β-catenin، زمان‌بندی تعامل آنها و همکاری TCF7L2 با سایر فاکتورهای کمکی در مناطق خاص ژن بستگی داشته باشد.
ترجمه بالینی سیگنال‌های TCF7L2 در مطالعات ارتباط T2D
مطالعات نشان میدهند که ژن TCF7L2 با دیابت نوع ۲ (T2D) ارتباط نزدیکی دارد. این ژن تنظیم‌کننده‌ی اصلی فرآیندهای متابولیکی سلول‌های چربی و عملکرد سلول‌های β پانکراس است که در ترشح انسولین و تنظیم قند خون نقش دارند. انواع مختلف ژن TCF7L2 که به عنوان «انواع خطر» شناخته می‌شوند، میتوانند ترشح و عملکرد انسولین را مختل کنند و در نهایت به دیابت نوع ۲ منجر شوند.
بررسی‌ها نشان دادهاند که حذف TCF7L2 در حیوانات باعث اختلال در عملکرد سلول‌های بنیادی روده و مرگ زودهنگام می‌شود. TCF7L2 همچنین ژن پیش‌پروگلوکاگون (GCG) را که پپتید GLP-1 تولید میکند، کنترل میکند. این پپتید در تنظیم قند خون و کاهش احتمال دیابت نقش دارد.
تجزیه و تحلیل‌های ژنتیکی نشان دادهاند که نوع rs7903146 از TCF7L2، یکی از خطرناک‌ترین انواع برای دیابت نوع ۲، بر ساختار کروماتین در جزیره‌های پانکراس تأثیر گذاشته و فعالیت تقویت‌کننده‌ای را که احتمال ابتلا به دیابت را بالا می‌برد، تغییر می‌دهد. مطالعات جهانی این یافتهها را تأیید کرده‌اند. در برخی گروه‌ها، این نوع از ژن TCF7L2 با کاهش عملکرد سلول‌های β و ترشح انسولین و افزایش سطح قند خون همراه بوده است. مطالعاتی با استفاده از ریزآرایه‌ها نشان دادهاند که اکثر انواع مرتبط با TCF7L2 بر ترشح انسولین و عملکرد سلول‌های β پانکراس تأثیر می‌گذارند. این اثرات شامل مشکلات در ترشح انسولین با تحریک گلوکز و انکرتین‌ها، و اختلال در تبدیل پیش‌انسولین به انسولین است.
مطالعات بیشتر بر روی فسفولیپیدها (اجزای غشاهای سلولی) نشان میدهند که تغییرات در این مولکول‌ها در افراد دارای نوع خطرناک TCF7L2 مشاهده می‌شود و این تغییرات ممکن است باعث اختلالات متابولیک اولیه در این افراد باشد. به دلیل اهمیت ژن TCF7L2، محققان در حال بررسی نقش آن در انتخاب طبیعی و فرآیندهای بیولوژیکی دیگر هستند.
انتخاب طبیعی، ارتباط فنوتیپ – ژنوتیپ
بازسازی ژنتیکی انواع TCF7L2، به‌ویژه در اینترون ۴ این ژن، نشان می‌دهد که دو دودمان اصلی هاپلوتیپ وجود دارد که به آنها HapA و HapB می‌گویند. در میان این دو، HapB متنوع‌تر است و حاوی آلل‌های اجدادی مرتبط با دیابت نوع ۲ (T2D) است که آن را HapBT2D می‌نامند. HapA که کمتر متنوع است، بیشتر در جمعیت‌هایی مانند آسیای شرقی و اروپایی یافت می‌شود. برای مثال، HapA در ۹۵٪ جمعیت چینی و ژاپنی دیده شده، در حالی که در جمعیت نیجریه‌ای یوروبا، فقط ۱۰٪ است. HapBT2D به عنوان نوعی عامل ژنتیکی برای افزایش خطر T2D شناسایی شده است و جالب است که با کاهش BMI نیز مرتبط است.
تحقیقات نشان میدهند که انسولین باعث کاهش سطح mRNA ژن TCF7L2 می‌شود و این کاهش در حضور اسیدهای چرب آزاد کمتر می‌شود. همچنین، سطح mRNA TCF7L2 در بافت چربی افراد مقاوم به انسولین بالاتر است. علاوه بر این، بیان TCF7L2 در بافت چربی احشایی (چربی داخلی) بیشتر از چربی زیر جلدی است، به‌ویژه در افرادی که هاپلوتیپ HapA دارند.
به طور کلی، ژن TCF7L2 می‌تواند خطر ژنتیکی برای چاقی و اضافه وزن ایجاد کند. به‌طوری‌که مردان با HapBT2D BMI پایین‌تری دارند، در حالی که افراد با HapA BMI بالاتری دارند. محققان معتقدند که افراد با هاپلوتیپ HapA در گذشته از توانایی ذخیره چربی بهره می‌بردند، که در دوران قحطی به بقای آنها کمک می‌کرد. همچنین، مطالعات ژنتیکی نشان دادهاند که نواحی خاصی از ژن TCF7L2 در جمعیت‌های بومی، تنوع کمتری دارند، که ممکن است به دلیل انتخاب طبیعی و تکرار تغییرات ژنتیکی مرتبط با T2D باشد.
همانطور که قبلا گفته شد، ژن TCF7L2 با سیستم اینکرتین روده مرتبط است. بیان کمتر یا عملکرد معیوب محصول پروتئینی TCF7L2 ممکن است منجر به کاهش فعالسازی ژن پروگلوکاگون، کاهش سطح GLP-1 در گردش خون و کاهش ترشح انسولین شود. به همین دلیل حاملان آلل خطر rs7903146 در این ژن، از اختلال در ترشح انسولین در داخل بدن رنج می‌برند. وجود یک یا دو آلل T در rs7903146 منجر به کاهش سطح ترشح انسولین در مرحله اولیه آزمایش تحمل گلوکز خوراکی در افراد با اختلال تحمل گلوکز و یا اختلال در گلوکز ناشتا شد. از سوی دیگر، ناقلان T افزایش متناقضی در حساسیت به انسولین نشان دادند که نشان می‌دهد rs7903146 با تاثیر بر ترشح انسولین خطر ابتلا به دیابت را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینیِ پیشگیری از دیابت، رابطه جالبی بین TCF7L2 و BMI نشان داد. در این مطالعه مشاهده شد که حاملان ژنوتیپ خطر TCF7L2، در ابتدا BMI و دور کمر کمتری داشتند.
پیرایش جایگزین
پیرایش جایگزین فرآیندی است که به تولید رونوشت‌های مختلف از یک ژن می‌انجامد و ایزوفرم‌های متنوعی از پروتئین‌ها را ایجاد میکند که برخی از آنها با بیماری‌های متابولیک مرتبط‌اند. پژوهشگران الگوهای مختلف پیرایش ژن TCF7L2 را در بافت‌های متفاوت مانند لوزالمعده، عضله اسکلتی، چربی، کبد و روده بزرگ شناسایی کرده‌اند. یکی از فرم‌های مهم پیرایش این ژن، “13-13b” است که در لوزالمعده و روده بزرگ بیان شده و با سطح پیش‌انسولین در ارتباط است و به تنظیم گلوکز کمک میکند.
همچنین، مشخص شده که ژنوتیپ TCF7L2 rs7903146 با الگوهای پیرایش جایگزین در بافت چربی زیرجلدی (SAT) مرتبط است. پژوهش‌ها نشان میدهند که کاهش وزن پس از جراحی بای‌پس معده باعث تغییر در بیان فرم‌های مختلف TCF7L2 در SAT می‌شود. اما در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲، سطح بیان کل ژن TCF7L2 حدود ۲۰٪ کاهش می‌یابد، هرچند تغییر در فرم‌های خاص مشاهده نشده است.
این یافتهها نشان می‌دهد که حساسیت به انسولین بر تنظیم پیرایش ژن TCF7L2 در بافت چربی تأثیر نمی‌گذارد. برای درک بهتر نقش پیرایش TCF7L2 در دیابت نوع ۲، به تحقیقات بیشتری نیاز است.
نتیجه گیری
ژن TCF7L2 مهم‌ترین عامل شناخته شده در افزایش خطر دیابت نوع ۲ (T2D) است. این ژن در مسیر سیگنالینگ Wnt/β-catenin فعال است و به دلیل بیان پیچیده و ایزوفرم‌های مختلف، می‌تواند عملکردهای زیادی را کنترل کند. TCF7L2 با فرآیندهای مهمی مانند چربی‌سازی، انتخاب طبیعی و پیرایش جایگزین و همچنین بیماری‌های گوناگونی از جمله انواع سرطان مرتبط است. تحقیقات بیشتری برای درک نقش ژنتیکی این ژن در T2D و تأثیرات آن بر سلامت مورد نیاز است. همکاری‌های گسترده‌تر نیز برای تبدیل این دانش به بهبود مراقبت‌های بالینی ضروری است.
نتیجهگیری
ژن TCF7L2 مهم‌ترین عامل شناخته شده در افزایش خطر دیابت نوع ۲ (T2D) است. این ژن در مسیر سیگنالینگ Wnt/β-catenin فعال است و به دلیل بیان پیچیده و ایزوفرم‌های مختلف، می‌تواند عملکردهای زیادی را کنترل کند. TCF7L2 با فرآیندهای مهمی مانند چربی‌سازی، انتخاب طبیعی و پیرایش جایگزین و همچنین بیماری‌های گوناگونی از جمله انواع سرطان مرتبط است. کشف TCF7L2 به عنوان یک ژن موثر در دیابت، بینش جدیدی در مورد پاتوژنز دیابت ارائه داد و این اطلاعات جدید میتوانند افقهای درمان و تشخیص این بیماری را روشنتر کنند. این یافتهها توانایی دانشمندان در تعیین ویژگیهای مولکولی دیابت و در نتیجه پزشکی شخصیسازیشده برای دیابت را افزایش میدهند.